El Paso, TX Estrés oxidativo e defensa antioxidante

by Dr Alex Jiménez | Medicina funcional, Estrés oxidativo

Chiropractor baseado na ciencia Dr. Alexander Jimenez bota unha ollada estrés oxidativo, o que é, como afecta ao corpo e á defensa antioxidante para remediar a situación.

Esra Birben PhD, 1 Umit Murat Sahiner MD, 1 Cansin Sackesen MD, 1 Serpil Erzurum MD, 2 e Omer Kalayci, MD1

Resumo: As especies reactivas de osíxeno (ROS) son producidas por organismos vivos como resultado do metabolismo celular normal e de factores ambientais, como contaminantes do aire ou fume de cigarro. Os ROS son moléculas moi reactivas e poden danar estruturas celulares como hidratos de carbono, ácidos nucleicos, lípidos e proteínas e alterar as súas funcións. O cambio no equilibrio entre oxidantes e antioxidantes en favor dos oxidantes denomínase estrés oxidativo. A regulación do estado redutor e oxidante (redox) é fundamental para a viabilidade, activación, proliferación e función dos órganos celulares. Os organismos aeróbicos teñen sistemas antioxidantes integrados, que inclúen antioxidantes encimáticos e non encimáticos que adoitan ser eficaces para bloquear os efectos nocivos do ROS. Non obstante, en condicións patolóxicas, os sistemas antioxidantes poden verse desbordados. O estrés oxidativo contribúe a moitas enfermidades e enfermidades patolóxicas, incluíndo cancro, trastornos neurolóxicos, aterosclerose, hipertensión, isquemia / perfusión, diabetes, síndrome de dificultades respiratorias agudas, fibrosis pulmonar idiopática, enfermidade pulmonar obstructiva crónica e asma. Nesta revisión, resumimos os sistemas oxidantes e antioxidantes celulares e discutimos os efectos e mecanismos celulares do estrés oxidativo.

Palabras chave: antioxidante, oxidante, estrés oxidativo, especies reactivas de osíxeno, redox

(Xornal WAO 2012; 5: 9-19)

As especies reactivas do osíxeno (ROS) son producidas polos organismos vivos como resultado do metabolismo celular normal. A concentracións baixas a moderadas, funcionan nos procesos fisiolóxicos das células, pero a altas concentracións producen modificacións adversas dos compoñentes celulares, como lípidos, proteínas e ADN.1�6 O cambio de equilibrio entre oxidante/antioxidante a favor dos oxidantes. denomínase estrés oxidativo. O estrés oxidativo contribúe a moitas condicións patolóxicas, incluíndo cancro, trastornos neurolóxicos,7 aterosclerose, hipertensión, isquemia/perfusión,10 diabetes, síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrose pulmonar idiopática, enfermidade pulmonar obstrutiva crónica. ,11 e asma.14�15 Os organismos aeróbicos teñen sistemas antioxidantes integrados,� que inclúen antioxidantes enzimáticos e non enzimáticos que adoitan ser eficaces para bloquear os efectos nocivos das ROS. Non obstante, en condicións patolóxicas, os sistemas antioxidantes poden verse desbordados. Nesta revisión, resumimos os sistemas celulares oxidantes e antioxidantes e a regulación do estado redutor e oxidante (redox) nos estados de saúde e enfermidade.

OXIDANTES

Fontes endóxenas de ROS

Os ROS prodúcense a partir de osíxeno molecular como resultado do metabolismo celular normal. O ROS pode dividirse en grupos 2: radicais libres e non radicais. As moléculas que conteñen un ou máis electróns non aparelados e así dan unha reactividade á molécula son chamados de radicais libres. Cando os radicais libres 2 comparten os seus electróns non aparados, créanse formas non radicais. Os principais ROS de 3 que teñen significado fisiolóxico son o anión superóxido (O22), o radical hidroxilo (OH) eo peróxido de hidrogênio (H2O2). ROS resúmense na táboa 1.

O anión superóxido fórmase pola adición de 1 electrón ao osíxeno molecular.22 Este proceso está mediado pola nicotina adenina dinucleótido fosfato [NAD(P)H] oxidase ou a xantina oxidase ou polo sistema de transporte de electróns mitocondriais. O principal sitio para producir anión superóxido son as mitocondrias, a maquinaria da célula para producir adenosina trifosfato. Normalmente, os electróns transfírense a través da cadea de transporte de electróns mitocondriais para a redución do osíxeno a auga, pero aproximadamente do 1 ao 3% de todos os electróns escapan do sistema e producen superóxido. A NAD(P)H oxidase atópase en leucocitos polimorfonucleares, monocitos e macrófagos. Tras a fagocitose, estas células producen unha explosión de superóxido que conduce á actividade bactericida. O superóxido convértese en peróxido de hidróxeno pola acción das superóxido dismutases (SOD, EC 1.15.1.1). O peróxido de hidróxeno difunde facilmente pola membrana plasmática. O peróxido de hidróxeno tamén se produce pola xantina oxidase, aminoácido oxidase e NAD(P)H oxidase�23,24 e nos peroxisomas polo consumo de osíxeno molecular nas reaccións metabólicas. Nunha sucesión de reaccións chamadas reaccións de Haber-Weiss e Fenton, o H2O2 pode descompoñerse a OH2 en presenza de metais de transmisión como Fe21 ou Cu21.25.

Fe31 +�.O2�?Fe2 +�O2 Haber Weiss

Fe2 +�H2O2�?Fe3 +�OH�+ .OH Reacción de Fenton

O O 2 �por si mesmo pode reaccionar co H2 O2 e xerar OH�.26,27 O radical hidroxilo é o máis reactivo dos ROS e pode danar proteínas, lípidos e hidratos de carbono e ADN. Tamén pode iniciar a peroxidación lipídica tomando un electrón dos ácidos graxos poliinsaturados.

Os encimas granulocíticos expanden aínda máis a reactividade do H2O2 a través da peroxidasa eosinófila e a mieloperoxidase (MPO). Nos neutrófilos activados, o H2O2 é consumido pola MPO. En presenza de ión cloruro, o H2O2 convértese en ácido hipocloroso (HOCl). O HOCl é altamente oxidativo e desempeña un papel importante na matanza de axentes patóxenos nas vías respiratorias.28 Non obstante, o HOCl tamén pode reaccionar co ADN e inducir interaccións proteínicas co ADN e producir produtos de oxidación da pirimidina e engadir cloruro ás bases do ADN.29,30 Eosinophil peroxidase e MPO tamén contribúen ao estrés oxidativo por modificación de proteínas por haloxenacións, nitración e enlaces cruzados de proteínas a través de radicais tirosilo.

Outros radicais libres derivados de osíxeno son os radicales peroxilo (ROO $). A forma máis simple destes radicais é o radical hidroxióxido (HOO $) e ten un papel na peroxidación do ácido graxo. Os radicais libres poden disparar reaccións de cadea de peroxidación lipídica abstrayendo un átomo de hidróxeno dun carbono de metileno de cadea lateral. O radical lípido reacciona entón co osíxeno para producir radical peroxilo. O radical peróxilo inicia unha reacción en cadea e transforma os ácidos graxos poliinsaturados en hidroperóxidos lipídicos. Os hidroperóxidos lipídicos son moi inestables e fácilmente se descompoñen aos produtos secundarios, como aldehídos (como 4-hydroxy-2,3-nonenal) e malondialdehídos (MDA). Os isoprostanos son outro grupo de produtos de peroxidación de lípidos que se xeran a través da peroxidación do ácido araquidónico e tamén se atoparon elevados en plasma e condensados ​​de alento de asmáticos. 34,35 A peroxidación dos lípidos perturba a integridade das membranas celulares e orixina a reestruturación da estrutura da membrana .

O peróxido de hidróxeno, o radical superóxido, o glutatión oxidado (GSSG), os MDAs, os isoprostanos, os carbonilos e a nitrotyrosina poden ser facilmente medidos a partir de mostras de lavado en plasma, sangue ou broncoalveolares como biomarcadores de oxidación mediante ensaios estandarizados.

Fonte exógena de oxidantes

Fume de cigarro

O fume de cigarro contén moitos oxidantes e radicais libres e compostos orgánicos, como superóxido e óxido nítrico. 36 Ademais, a inhalación do fume do cigarro no pulmón tamén activa algúns mecanismos endóxenos, como a acumulación de neutrófilos e macrófagos, que aumentan aínda máis a lesión oxidante .

Exposición de ozono

A exposición ao ozono pode causar peroxidación lipídica e inducir o fluxo de neutrófilos no epitelio das vías respiratorias. A exposición a ozono a curto prazo tamén causa a liberación de mediadores inflamatorios, como MPO, proteínas catiónicas eosinófilas e tamén lactato deshidroxenase e albúmina. 37 Aínda en individuos sans, a exposición ao ozono causa unha redución nas funcións pulmonares. 38 Cho et al39 demostraron que As partículas (mestura de partículas sólidas e gotitas de líquido suspendidas no aire) catalizan a redución do osíxeno.

Hiperoxia

A hiperoxia refírese a condicións de niveis máis elevados de osíxeno que a presión parcial normal do osíxeno nos pulmóns ou outros tecidos do corpo. Leva a unha maior produción de especies reactivas de osíxeno e nitróxeno. 40,41

Radiación ionizante

A radiación ionizante, en presenza de O2, converte os radicais hidroxilo, superóxido e radicais orgánicos en peróxido de hidróxeno e hidroperóxidos orgánicos. Estas especies de hidroperóxido reaccionan con ións metálicos activos redox, como Fe e Cu, mediante reaccións de Fenton e inducen así estrés oxidativo.42,43 Narayanan et al44 demostraron que os fibroblastos que estaban expostos a partículas alfa tiñan aumentos significativos en O2 2. e H2O2 intracelulares. produción a través da NADPH oxidasa unida á membrana plasmática.44 Moléculas de transducción de sinais, como a quinasa 1 e 2 regulada polo sinal extracelular (ERK1 / 2), a quinasa N-terminal c-xuño (JNK) e p38, e factores de transcrición, como actívase a proteína activadora-1 (AP-1), o factor nuclear-kB (NF-kB) e p53, que resultan na expresión de xenes relacionados coa resposta á radiación. 45-50 Os fotóns ultravioleta A (UVA) desencadean reaccións oxidativas por excitación de fotosensibilizadores endóxenos, como porfirinas, NADPH oxidasa e riboflavinas. A 8-Oxo-7,8- dihidroguanina (8-oxoGua) é o principal produto de oxidación do ADN mediado por UVA formado pola oxidación do radical OH, os oxidantes de 1 electrón e o osíxeno sinxelo que reacciona principalmente coa guanina.51 A formación da guanina demostrouse que o catión radical no ADN illado prodúcese de xeito eficiente a través do efecto directo da radiación ionizante.52,53 Despois da exposición a radiacións ionizantes, o nivel intracelular de glutatión (GSH) diminúe a curto prazo pero despois aumenta de novo.54

Heavy Metal Ions

Os ións metálicos pesados, como ferro, cobre, cadmio, mercurio, níquel, chumbo e arsénico, poden inducir a xeración de radicais reactivos e causar danos celulares mediante o esgotamento das actividades enzimáticas a través da peroxidación lipídica e a reacción con proteínas nucleares e DNA. 55

Un dos mecanismos máis importantes da xeración de radicais libres mediados por metais é a través dunha reacción de tipo Fenton. O ión superóxido e o peróxido de hidróxeno poden interactuar con metais de transición, como o ferro e o cobre, a través da reacción de Haber Weiss / Fenton catalizada polo metal para formar radicais OH.

Metal31 1 $ O2 / Metal21 1 O2 Haber Weiss Metal21 1 H2 O2 / Metal31 1 OH 2 1 $ OH Reacción Fenton

Ademais dos mecanismos de tipo Fenton e Haber-Weiss, certos ións metálicos poden reaccionar directamente con moléculas celulares para xerar radicais libres, como radicais tiol, ou inducir vías de sinalización celular. Estes radicais tamén poden reaccionar con outras moléculas de tiol para xerar O22 .. O22. convértese en H2O2, o que provoca unha xeración adicional de radicais de osíxeno. Algúns metais, como o arsenito, inducen a formación de ROS indirectamente pola activación de sistemas produtores de radicais nas células

O arsénico é un elemento altamente tóxico que produce unha variedade de ROS, incluíndo superóxido (O2 2), osíxeno sinxelo (1O2), radical peroxilo (ROO), óxido nítrico (NO), peróxido de hidróxeno (H2O2) e radicais peroxilo dimetilarsínico [( CH3) 2AsOO] .57-59 Os compostos de arsénico (III) poden inhibir os encimas antioxidantes, especialmente os encimas dependentes da GSH, como glutatión-S-transferases (GST), glutatión peroxidasa (GSH-Px) e GSH redutase, mediante ligazón - dos seus grupos sulfhidrilo ((SH) .60,61

O chumbo aumenta a peroxidación de lípidos. 62 Disminúronse significativas na actividade do tecido SOD e cerebro GPx foron reportados logo da exposición ao chumbo. 63,64 O reemplazo do zinc, que serve como cofactor para moitas enzimas por plomo, leva á inactivación destes enzimas. A exposición ao chumbo pode causar inhibición do GST ao afectar os tióis do tecido.

Os ROS xerados por reaccións catalizadas por metais poden modificarse nas bases do ADN. Pódense producir tres substitucións de bases, G / C, G / T e C / T, como resultado do dano oxidativo por iones metálicos, como Fe21, Cu21 e Ni21. Reid et al65 mostraron que o G / C foi producido predominantemente por Fe21 mentres que a substitución C / T foi por Cu21 e Ni21.

ANTIOXIDANTES

O corpo humano está equipado cunha variedade de antioxidantes que serven para contrarrestar o efecto dos oxidantes. Para todos os efectos prácticos, estes poden dividirse en categorías 2: enzimática (Táboa 2) e nonenzimática (Táboa 3).

Antioxidantes enzimáticos

Os principais antioxidantes enzimáticos dos pulmóns son SOD (EC 1.15.1.11), catalase (EC 1.11.1.6) e GSH-Px (EC 1.11.1.9). Ademais destes enzimas importantes, tamén se atoparon outros antioxidantes, incluíndo heme oxigenase-1 (EC 1.14.99.3) e proteínas redox, como thioredoxins (TRXs, EC 1.8.4.10), peroxiredoxinas (PRXs, EC 1.11.1.15) e glutaredoxins. desempeñar papeis decisivos nas defensas antioxidantes pulmonares.

Dado que o superóxido é o ROS principal producido a partir dunha variedade de fontes, a súa dismutación por SOD é de importancia primordial para cada célula. Todas as formas 3 de SOD, isto é, CuZn-SOD, Mn-SOD e EC-SOD, son amplamente expresadas no pulmón humano. O Mn-SOD está localizado na matriz de mitocondrias. O EC-SOD está localizado principalmente na matriz extracelular, especialmente en áreas que conteñen altas cantidades de fibras de coláxeno de tipo I e en torno a vasos pulmonares e sistémicos. Tamén se detectou no epitelio bronquial, o epitelio alveolar e os macrófagos alveolares. 66,67 En xeral, considérase que xeralmente CuZn-SOD e Mn-SOD actúan como catalizadores masivos de radicais superóxidos. O nivel de EC-SOD relativamente alto no pulmón coa súa unión específica aos compoñentes da matriz extracelular pode representar un compoñente fundamental da protección da matriz pulmonar. 68

O H2O2 que se produce pola acción dos SOD ou a acción das oxidases, como a xantina oxidasa, é reducida ao auga por catalase e GSH-Px. A catalase existe como un tetraéser composto por monómeros idénticos 4, cada un deles contén un grupo hemo no sitio activo. A degradación do H2O2 realízase mediante a conversión entre conformacións 2 de catalase-ferricatalase (ferro coordinado ao auga) e composto I (ferro complexo cun átomo de osíxeno). Catalase tamén se une a NADPH como equivalente reductor para evitar a inactivación oxidativa da enzima (formación do composto II) por H2O2 xa que se reduce ao auga. 69

As enzimas do ciclo redox responsables da redución de H2O2 e os hidroperóxidos de lípidos (xerados como resultado da peroxidación de lípidos de membrana) inclúen a GSH-Pxs.70. Os GSH-Pxs son unha familia de enzimas tetrámeras que conteñen a única selenocisteína de aminoácidos dentro da Os sitios activos usan thiols de baixo peso molecular, como GSH, para reducir H2O2 e peróxidos de lípidos nos seus correspondentes alcohois. Catro GSH-Pxs foron descritos, codificados por diferentes xenes: GSH-Px-1 (GSH-Px celular) é omnipresente e reduce H2O2 e peróxidos de ácidos graxos, pero non hai peróxilos esterificados. 71 Os lípidos esterificados reducen o GSH unido a membranas -Px-4 (hidroperóxido fosfolípido GSH-Px), que pode usar varios tióoles de baixo peso molecular como equivalentes reductores. O GSH-Px-2 (GSH-Px gastrointestinal) localízase nas células epiteliales gastrointestinais onde serve para reducir os peróxidos dietéticos. 72 GSH-Px-3 (GSH-Px extracelular) é o único membro da familia GSH-Px que reside en o compartimento extracelular e crese que é un dos enzimas antioxidantes extracelulares máis importantes en mamíferos. Destes, o GSH-Px extracelular é máis amplamente investigado no pulmón humano. 73

Ademais, a eliminación de H2O2 está estrechamente asociada a varias enzimas que conteñen tiol, a saber, TRXs (TRX1 e TRX2), Thioredoxin reductases (EC 1.8.1.9) (TRRs), PRXs (que son peroxidases de thioredoxin) e glutaredoxinas. 74

Dous TRXs e TRRs caracterizáronse en células humanas, existentes tanto en citosol como en mitocondrias. No pulmón, TRX e TRR exprésanse en epitelio bronquial e alveolar e macrófagos. Se atoparon seis PRX diferentes nas células humanas, diferenciándose na súa compartimentación ultraestructural. Os estudos experimentais revelaron a importancia do PRX VI na protección do epitelio alveolar. O pulmón humano expresa todos os PRXs no epitelio bronquial, o epitelio alveolar e os macrófagos. 75 PRX V atopouse recentemente como unha peroxinitrite reductasa, 76, o que significa que pode funcionar como potencial composto protector no desenvolvemento da lesión pulmonar mediada por ROS. .77

Común a estes antioxidantes é o requisito de NADPH como equivalente reductor. NADPH mantén a catalase na forma activa e úsase como cofactor por TRX e GSH reductase (EC 1.6.4.2), que converte GSSG a GSH, un co-substrato para o GSH-Pxs. NADPH intracelular, á súa vez, xérase pola redución de NADP1 por glucosa-6-fosfato deshidroxenase, a primeira e limitante de limitación de velocidade da vía de fosfato de penosa, durante a conversión de glucosa-6-fosfato a 6-fosfogluconolactona. Ao xerar NADPH, a glucosa-6-fosfato deshidroxenase é un determinante crítico da capacidade tamponante de GSH citosólica (GSH / GSSG) e, polo tanto, pode considerarse unha enzima antioxidante reguladora esencial. 78,79

Os GST (EC 2.5.1.18), outra familia de encimas antioxidantes, inactivan metabolitos secundarios, como aldehídos insaturados, epóxidos e hidroperóxidos. Describíronse tres grandes familias de GST: GST citosólica, GST mitocondrial, 80,81 e GST microsómica asociada á membrana que ten un papel no metabolismo eicosanoide e GSH.82 Identifícanse sete clases de GST citosólica en mamíferos, denominada Alpha, Mu, Pi, Sigma, Theta, Omega e Zeta.83-86 Durante as condicións non estresadas, os GST de clase Mu e Pi interactúan con quinases Ask1 e JNK, respectivamente, e inhiben estas quinases. 87-89 Demostrouse que GSTP1 se disocia de JNK en resposta ao estrés oxidativo.89 O GSTP1 tamén interactúa fisicamente con PRX VI e leva á recuperación da actividade do encima PRX a través da glutatiónilación da proteína oxidada.90

Antioxidantes nonenzimáticos

Os antioxidantes nonenzimáticos inclúen compostos de baixo peso molecular, como vitaminas (vitaminas C e E), b-caroteno, ácido úrico e GSH, un tripéptido (Lg-glutamil-L-cisteinil-L-glicina) que comprende un tiol ( sulfhidrilo).

A vitamina C (ácido ascórbico)

A vitamina C (ácido ascórbico) soluble en auga proporciona a capacidade antioxidante en fase acuosa intracelular e extracelular principalmente por eliminar os radicales libres de osíxeno. Converte os radicales libres de vitamina E de volta á vitamina E. Os seus niveis plasmáticos demostraron que diminuír coa idade. 91,92

Vitamina E (a-tocoferol)

A vitamina E soluble en lípidos concentrábase no sitio interior hidrofóbico da membrana celular e é a principal defensa contra a lesión por membrana inducida por oxidación. A vitamina E dá electrón ao radical peroxilo, que se produce durante a peroxidación lipídica. a-Tocopherol é a forma máis activa de vitamina E e o principal antioxidante unido a membranas na célula. A vitamina E desencadea a apoptose das células cancerosas e inhibe as formacións de radicais libres. 93

Glutationa

O GSH é moi abundante en todos os compartimentos celulares e é o principal antioxidante soluble. A relación GSH / GSSG é un dos principais determinantes do estrés oxidativo. GSH mostra os seus efectos antioxidantes de varias formas. 94 Desintoxica o peróxido de hidróxeno e os peróxidos de lípidos a través da acción de GSH-Px. GSH doa o seu electrón a H2O2 para reducir a H2O e O2. GSSG volveuse a reducir a GSH por GSH reductase que usa NAD (P) H como o doador de electróns. Os GSH-Pxs tamén son importantes para a protección da membrana celular a partir da peroxidación lipídica. O glutatión reducido dá protones aos lípidos da membrana e os protexe contra ataques oxidantes. 95

O GSH é un cofactor para varias encimas desintoxicantes, como a GSH-Px ea transferase. Ten un papel na conversión de vitamina C e E de volta ás súas formas activas. GSH protexe as células contra a apoptose interactuando coas vías de sinalización proapoptótica e antiapoptótica.94 Tamén regula e activa varios factores de transcrición, como AP-1, NF-kB e Sp-1.

Carotenoides (b-caroteno)

Os carotenoides son pigmentos atopados nas plantas. Principalmente, atopouse que o b-caroteno reacciona cos radicales peroxil (ROO), hidroxilo (OH) e superóxido (O22). Os carotenoides 96 mostran os seus efectos antioxidantes na baixa presión parcial de osíxeno, pero poden ter efectos pro-oxidantes a un maior osíxeno concentracións.97 Tanto os carotenoides como os ácidos retinoicos (RA) son capaces de regular os factores de transcrición .98 b-Caroteno inhibe a activación de NF-kB inducida por oxidantes e a produción de interleucina (IL) -6 e factor de necrosis tumoral. Os carotenoides tamén afectan a apoptose das células. Os efectos antiproliferativos da RA mostráronse en varios estudos. Este efecto da RA está mediado principalmente por receptores de ácido retinoico e varía entre os tipos celulares. Nas células do carcinoma mamario, o receptor do ácido retinoico mostrou que provocou a inhibición do crecemento induciendo a prisión celular, a apoptose ou os dous. 99,100

O EFECTO DO ESTRÉS OXIDATIVO: MECANISMOS XENÉTICOS, FISIOLÓXICOS E BIOQUÍMICOS

O estrés oxidativo ocorre cando o equilibrio entre antioxidantes e ROS é interrompido debido ao esgotamento dos antioxidantes ou a acumulación de ROS. Cando se produce o estrés oxidativo, as células intentan contrarrestar os efectos oxidantes e restaurar o equilibrio redox mediante a activación ou silenciamiento de xenes que codifican encimas defensivos, factores de trangrafía e proteínas estruturais. A relación 101,102 entre o glutatión reducido e reducido (2GSH / GSSG) é un dos importantes determinantes do estrés oxidativo no corpo. A produción máis alta de ROS no corpo pode alterar a estrutura do ADN, provoca a modificación das proteínas e os lípidos, a activación de varios factores de transcrición inducida polo estrés e a produción de citoquinas proinflamatorias e antiinflamatorias.

Efectos do estrés oxidativo no ADN

O ROS pode levar ás modificacións do ADN de varias maneiras, o que implica degradación de bases, modificacións de ADN monocatenarias ou de dobre cadea, purinas, pirimidinas ou modificacións, mutacións, supresións ou translocaciones ligadas a azucre e enlaces cruzados con proteínas. A maioría destas modificacións de ADN (Fig. 1) son altamente relevantes para a carcinogénesis, envellecemento e enfermidades neurodegenerativas, cardiovasculares e autoinmunes. O fume de tabaco, os metais redox e os metais nonredox, como o ferro, o cadmio, o cromo eo arsénico, tamén están implicados na carcinogénesis e no envellecemento xerando radicais libres ou se unen a grupos tiol. A formación de 8-OH-G é o dano de ADN máis coñecido que se produce a través do estrés oxidativo e é un potencial biomarcador para a carcinogénesis.

As rexións promotoras de xenes conteñen secuencias de consenso para os factores de transcrición. Estes sitios de conexión de factores de transcrición conteñen secuencias ricas en GC que son susceptibles de ataques oxidantes. A formación de ADN 8-OH-G nos sitios de unión ao factor de transcrición pode modificar a unión dos factores de transcrición e cambiar así a expresión de xenes relacionados como se demostrou para as secuencias diana AP-1 e Sp-1. Tamén se demostrou que a 103-ciclo-8-desoxiadenosina (ciclo-dA) inhibe a transcrición dun xene reporteiro nun sistema celular se se atopa nunha caixa TATA.8,59 A proteína de unión a TATA inicia a transcrición cambiando a flexión do ADN . A unión da proteína de unión a TATA pode verse prexudicada pola presenza de ciclo-dA.

O estrés oxidativo provoca a inestabilidade das rexións de microsatélite (repeticións curtas en tándem). Os iones metálicos activos de Redox, os radicais hidroxilo aumentan a inestabilidade dos microsatélites. 105 Aínda que as pautas de ADN dunha soa hebra causadas por lesións oxidantes poden ser facilmente toleradas por células, as discontinuas de ADN bicatenario inducidas por radiacións ionizantes poden ser unha ameaza significativa para a supervivencia celular. 106

A metilación nas illas CpG no ADN é un importante mecanismo epigenético que pode producir silenciamento de xenes. Oxidación de 5-MeCyt para 5-hidroximetil uracilo (5-OHMeUra) pode ocorrer a través de reaccións de desaminação / oxidación de timina ou citosina 5-hidroximetil intermediates.107 Ademais da expresión do xene modulación, a metilação do ADN tamén parece afectar organization.108 cromatina Os patróns de metilación Aberrant de ADN inducidos por ataques oxidativos tamén afectan a actividade de reparación do ADN.

Efectos do estrés oxidativo nos lípidos

O ROS pode inducir a peroxidación de lípidos e interromper a disposición da bicapa lipídica da membrana que pode inactivar os receptores e encimas unidos á membrana e aumentar a permeabilidade dos tecidos.109 Os produtos da peroxidación de lípidos, como MDA e aldehídos insaturados, son capaces de inactivar moitas proteínas celulares formando cruz proteica. -ligas.110-112 4-hidroxi-2-nonenal provoca o esgotamento da GSH intracelular e induce a produción de peróxido, 113,114 activa o receptor do factor de crecemento epidérmico, 115 e induce a produción de fibronectina.116 Produtos de peroxidación de lípidos, como os isoprostanos e as sustancias reactivas do ácido tiobarbitúrico. , utilizáronse como biomarcadores indirectos de estrés oxidativo e mostráronse niveis aumentados no condensado respiratorio exhalado ou no fluído de lavado bronchoalveolar ou no pulmón de pacientes ou fumadores con enfermidade pulmonar obstructiva crónica.117-119

Efectos do estrés oxidativo nas proteínas

O ROS pode provocar a fragmentación da cadea peptídica, a alteración da carga eléctrica das proteínas, a reticulación das proteínas e a oxidación de aminoácidos específicos e, polo tanto, leva a unha maior susceptibilidade á proteólise por degradación por proteasas específicas. 120 Os residuos de cisteína e metionina nas proteínas son particularmente máis susceptibles á oxidación.121 A oxidación de grupos sulfhidrilo ou residuos de metionina das proteínas provoca cambios conformacionais, desdobramento das proteínas e degradación.8,121-123 Os encimas que teñen metais nos seus sitios activos ou próximos son especialmente máis sensibles á oxidación catalizada por metais. A modificación oxidativa dos encimas inhibe as súas actividades.124,125

Nalgúns casos, pode ocorrer a oxidación específica das proteínas. Por exemplo, a metionina pode ser oxidada de metionina sulfóxido 126 e fenilalanina á o-tirosina 127; Os grupos sulfhidrilo poden ser oxidados para formar enlaces disulfuro; 128 e grupos carbonilo poden ser introducidos nas redes laterais de proteínas. Os raios gamma, a oxidación catalizada por metal, o HOCl eo ozono poden causar a formación de grupos carbonilo. 129

Efectos do estrés oxidativo na transdución de sinais

A ROS pode inducir a expresión de varios xenes implicados na transducción de sinais.1,130 É importante unha alta relación entre GSH / GSSG para a protección da célula contra os danos oxidativos. A interrupción desta proporción provoca a activación de factores de transcrición sensibles ao redox, como NF-kB, AP-1, factor nuclear das células T activadas e factor inducible por hipoxia 1, que están implicados na resposta inflamatoria. A activación dos factores de transcrición a través de ROS conséguese mediante fervenzas de transducción de sinais que transmiten a información de fóra ao interior da célula. Os receptores da tirosina quinasa, a maioría dos receptores do factor de crecemento, como o receptor do factor de crecemento epidérmico, o receptor do factor de crecemento endotelial vascular e o receptor do factor de crecemento derivado de plaquetas, a proteína tirosina fosfatase e a serina / treonina quinases son obxectivos de ROS.131-133 As quinases reguladas polo sinal extracelular, JNK e p38, que son membros da familia das proteínas quinases activadas polo mitóxeno e implicadas en varios procesos nas células, incluíndo a proliferación, diferenciación e apoptose, tamén poden ser reguladas polos oxidantes.

En condicións de estrés oxidativo, os residuos de cisteína no sitio de unión ao ADN de c-Jun, algunhas subunidades AP-1 e a kB quinasa inhibitoria sofren S-glutathiolación reversible. A glutaredoxina e TRX xogaron un papel importante na regulación das vías de sinalización sensibles ao redox, como NF-kB e AP-1, a proteína quinasa p38 activada polo mitóxeno e JNK.134-137

NF-kB pódese activar en resposta a condicións de estrés oxidativo, como ROS, radicais libres e irradiación UV.138 A fosforilación de IkB libera NF-kB e permítelle entrar no núcleo para activar a transcrición dos xenes.139 Unha serie de quinases teñen informouse que fosforila IkB nos residuos de serina. Estas quinases son os obxectivos dos sinais oxidativos para a activación de NF-kB.140 Os axentes redutores melloran a unión ao ADN de NF-kB, mentres que os axentes oxidantes inhiben a unión ao ADN de NF-kB. TRX pode exercer dúas accións opostas na regulación de NF-kB: no citoplasma, bloquea a degradación de IkB e inhibe a activación de NF-kB pero mellora a unión ao ADN de NF-kB no núcleo.2 Activación de NF-kB mediante a degradación relacionada coa oxidación. de IkB resulta na activación de varios xenes relacionados coa defensa antioxidante. NF-kB regula a expresión de varios xenes que participan na resposta inmune, como IL-141b, IL-1, factor de necrose tumoral-a, IL-6 e varias moléculas de adhesión.8 NF-kB tamén regula a anxioxénese e proliferación e diferenciación das células.

O AP-1 tamén está regulado polo estado redox. Na presenza de H2O2, algúns iones metálicos poden inducir a activación de AP-1. Aumento da proporción de GSH / GSSG mellora a unión AP-1 mentres que o GSSG inhibe a unión ao DNA da unión do ADN de AP-1.144 do heterodímero Fos / Jun aumentada pola redución dunha única cisteína conservada no dominio de unión ao ADN de cada un dos As proteínas 145 mentres a unión ao ADN de AP-1 pode ser inhibida por GSSG en moitos tipos de células, o que suxire que a formación de enlaces disulfuro por residuos de cisteína inhibe a unión ao ADN-1. A transdución de sinais 146,147 mediante o estrés oxidativo resúmese na Figura 2.

CONCLUSIÓNS

O estrés oxidativo pode xurdir pola sobreproducción de ROS por reaccións metabólicas que usan osíxeno e cambian o equilibrio entre oxidante /antioxidante estados a favor dos oxidantes. Os ROS son producidos por actividades metabólicas celulares e por factores ambientais, como contaminantes atmosféricos ou fume de cigarro. Os ROS son moléculas altamente reactivas debido a electróns non aparelados na súa estrutura e reaccionan con varias macromoléculas biolóxicas en células, como carbohidratos, ácidos nucleicos, lípidos e proteínas e alteran as súas funcións. O ROS tamén afecta a expresión de varios xenes mediante a regulación dos factores de transcrición sensibles a redox e a remodelación da cromatina por alteración na acetilación / desacetilación de histonas. A regulación do estado redox é fundamental para a viabilidade celular, a activación, a proliferación e a función do órgano.

Referencias

1. Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Radicais libres, metais e antioxidantes no cancro inducido polo estrés oxidativo. Chem Biol Interact. 2006; 160: 1 40.
2. Halliwell B, Gutteridge JMC. Radicais libres en bioloxía e medicina. 3rd ed. Nova York: Oxford University Press; 1999.
3. Marnett LJ. Peroxidación de lípidos e danos no ADN por malondialdehído. Mutat Res. 1999; 424: 83-95.
4. Siems WG, Grune T, Esterbauer H. Formación de 4-hidroxinonenal durante a isquemia e a reperfusión do intestino delgado de rata. � Ciencia da vida. 1995;57:785-789.
5. Stadtman ER. Papel das especies oxidantes no envellecemento. Curr Med Chem. 2004; 11: 1105-1112.
6. Wang MY, Dhingra K, Hittelman WN, Liehr JG, deAndrade M, Li DH. O ADN de malondialdehído suposto inducido pola peroxidación lipídica-ADN nos tecidos mamarios humanos. Biomarcadores do epidemiol do cancro Prev. 1996; 5: 705-710.
7. Jenner P. Estrés oxidativo na enfermidade de Parkinson. Ann Neurol. 2003; 53: S26 S36.
8. Lyras L, Cairns NJ, Jenner A, Jenner P, Halliwell B. Unha avaliación do dano oxidativo a proteínas, lípidos e ADN no cerebro de pacientes con enfermidade de Alzheimer. J Neurochem. 1997; 68: 2061-2069.
9. Sayre LM, Smith MA, Perry G. Química e bioquímica do estrés oxidativo en enfermidades neurodexenerativas. Curr Med Chem. 2001; 8: 721-738.
10. Toshniwal PK, Zarling EJ. Evidencias dun aumento da peroxidación lipídica na esclerose múltiple. Neurochem Res. 1992; 17: 205-207.
11. Dhalla NS, Temsah RM, Netticadan T. Papel do estrés oxidativo en enfermidades cardiovasculares. J Hipertensos. 2000; 18: 655-673.
12. Kasparova S, Brezova V, Valko M, Horecky J, Mlynarik V, et al. Estudo do estrés oxidativo nun modelo de rata de hipoperfusión cerebral crónica. Neurochem Int. 2005; 46: 601-611.
13. Kerr S, Brosnan MJ, McIntyre M, Reid JL, Dominiczak AF, Hamilton CA. A produción de anións superóxido aumenta nun modelo de hipertensión xenética: o papel do endotelio. Hipertensión. 1999; 33: 1353-1358.
14. Kukreja RC, Hess ML. O sistema de radicais libres de osíxeno: desde ecuacións a través das interaccións proteínicas da membrana ata lesións e protección cardiovascular. Cardiovasc Res. 1992; 26: 641 655.
15. Asami S, Manabe H, Miyake J, Tsurudome Y, Hirano T, et al. O tabaquismo induce un aumento do dano oxidativo no ADN, a 8-hidroxidoxiguanosina, nun sitio central do pulmón humano. Carcinoxénese. 1997; 18: 1763-1766.
16. Andreadis AA, Hazen SL, Comhair SA, Erzurum SC. Acontecementos oxidativos e nitrosativos na asma. Radical libre Biol Med. 2003; 35: 213-225.
17. Comhair SA, Ricci KS, Arroliga M, Lara AR, Dweik RA, et al. Correlación da deficiencia sistémica de superóxido dismutase coa obstrución do fluxo de aire no asma. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 306-313.
18. Comhair SA, Xu W, Ghosh S, Thunnissen FB, Almasan A, et al. Inactivación da superóxido dismutase en fisiopatoloxía da remodelación e reactividade das vías respiratorias asmáticas. Son J Pathol. 2005; 166: 663.
19. Dut R, Dizdar EA, Birben E, Sackesen C, Soyer OU, Besler T, Kalayci O. O estrés oxidativo e os seus determinantes nas vías aéreas de nenos con asma. Alerxia. 2008; 63: 1605-1609.

20. Ercan H, Birben E, Dizdar EA, Keskin O, Karaaslan C, et al. Estrés oxidativo e determinantes xenéticos e epidemiolóxicos da lesión oxidante no asma infantil. Clinica de alerxia J Immunol. 2006; 118: 1097-1104.
21. Fitzpatrick AM, Teague WG, Holguin F, Yeh M, Brown LA. Programa de investigación sobre asma grave. A homeostase do glutatión das vías respiratorias está alterada en nenos con asma grave: evidencia de estrés oxidante. Clinica de alerxia J Immunol. 2009; 123: 146-152.
22. Miller DM, Buettner GR, Aust SD. Os metais de transición como catalizadores de reaccións de "autoxidación". Radical libre Biol Med. 1990; 8: 95-108.
23. Dupuy C, Virion A, Ohayon R, Kaniewski J, Dme D, Pommier J. Mecanismo de formación de peróxido de hidróxeno catalizado pola NADPH oxidasa na membrana plasmática da tiroide. J Biol Chem. 1991; 266: 3739-3743.
24. DN Granger. Papel da xantina oxidase e dos granulocitos na lesión por isquemiaperfusión. Son J Physiol. 1988; 255: H1269 H1275.
25. Fenton HJH. Oxidación do ácido tartárico en presenza de ferro. J Chem Soc. 1984; 65: 899-910.
26. Haber F, Weiss JJ. A descomposición catalítica do peróxido de hidróxeno por sales de ferro. Proc R Soc Lond Ser A. 1934; 147: 332 351.
27. Liochev SI, Fridovich I. The Haber Weiss ciclou 70 anos despois: unha visión alternativa. Redox Rep.2002; 7: 55-57.
28. Klebanoff SJ. Mieloperoxidase: amigo e inimigo. J Leukoc Biol. 2005; 77: 598-625.
29. Whiteman M, Jenner A, Halliwell B. Modificacións de bases inducidas por ácido hipocloroso no ADN do timo do becerro illado. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 1240-1246.
30. Kulcharyk PA, Heinecke JW. O ácido hipocloroso producido polo sistema mieloperoxidase dos fagocitos humanos induce enlaces cruzados covalentes entre o ADN e a proteína. Bioquímica. 2001; 40: 3648-3656.
31. Brennan ML, Wu W, Fu X, Shen Z, Song W, et al. Unha historia de dúas controversias: definir o papel das peroxidasas na formación de nitrotirosina in vivo usando ratos eosinófilos peroxidases e mieloperoxidas e a natureza das especies reactivas de nitróxeno xeradas por peroxidasa. J Biol Chem. 2002; 277: 17415-17427.
32. Denzler KL, Borchers MT, Crosby JR, Cieslewicz G, Hines EM, et al. A desgranulación dos eosinófilos e a oxidación mediada pola peroxidasa das proteínas das vías respiratorias non ocorren nun modelo de inflamación pulmonar que supón un ovalbúmina de rato. J Immunol. 2001; 167: 1672-1682.
33. van Dalen CJ, Winterbourn CC, Senthilmohan R, Kettle AJ. O nitrito como substrato e inhibidor da mieloperoxidase. Implicacións para a nitración e a produción de ácido hipocloroso nos sitios de inflamación. J Biol Chem. 2000; 275: 11638 11644.
34. Wood LG, Fitzgerald DA, Gibson PG, Cooper DM, Garg ML. A peroxidación lipídica determinada polos isoprostanos plasmáticos está relacionada coa gravidade da enfermidade no asma leve. Lípidos. 2000; 35: 967 974.
35. Montuschi P, Corradi M, Ciabattoni G, Nightingale J, Kharitonov SA, Barnes PJ. Aumento do 8-isoprostano, un marcador de estrés oxidativo, no condensado exhalado de pacientes con asma. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 160: 216-220.
36. Igrexa DF, Pryor WA. Química de radicais libres do fume do cigarro e as súas implicacións toxicolóxicas. Perspectiva da saúde ambiental. 1985; 64: 111-126.
37. Hiltermann JT, Lapperre TS, van Bree L, Steerenberg PA, Brahim JJ, et al. Inflamación inducida polo ozono avaliada en esputo e fluído de lavado bronquial de asmáticos: unha nova ferramenta non invasiva en estudos epidemiolóxicos sobre contaminación atmosférica e asma. Radical libre Biol Med. 1999; 27: 1448-1454.
38. Nightingale JA, Rogers DF, Barnes PJ. Efecto do ozono inhalado sobre o óxido nítrico exhalado, a función pulmonar e o esputo inducido en suxeitos normais e asmáticos. Tórax. 1999; 54: 1061-1069.
39. Cho AK, Sioutas C, Miguel AH, Kumagai Y, Schmitz DA, et al. Actividade redox de partículas en suspensión no aire en diferentes sitios da conca dos Ánxeles. Res Res. 2005; 99: 40-47.
40. Comhair SA, Thomassen MJ, Erzurum SC. Indución diferencial da glutationa peroxidasa extracelular e do óxido nítrico sintase 2 nas vías respiratorias de individuos sans expostos ao 100% O (2) ou fume de cigarro. Am J Respir Cell Mol Biol. 2000; 23: 350-354.
41. Matthay MA, Geiser T, Matalon S, Ischiropoulos H. Lesión pulmonar mediada por oxidante na síndrome de angustia respiratoria aguda. Crit Care Med. 1999; 27: 2028-2030.
42. Biaglow JE, Mitchell JB, Held K. A importancia do peróxido e superóxido na resposta de raios X. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22: 665-669.
43. Chiu SM, Xue LY, Friedman LR, Oleinick NL. Sensibilización mediada por ións de cobre dos sitios de unión da matriz nuclear á radiación ionizante. Bioquímica. 1993; 32: 6214.
44. Narayanan PK, Goodwin EH, Lehnert BE. As partículas alfa inician a produción biolóxica de anións superóxidos e peróxido de hidróxeno nas células humanas. Res Cancro. 1997; 57: 3963-3971.
45. Tuttle SW, Varnes ME, Mitchell JB, Biaglow JE. Sensibilidade aos oxidantes químicos e á radiación nas liñas celulares CHO deficientes na actividade do ciclo da pentosa oxidativa. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1992; 22: 671-675.
46. Guo G, Yan-Sanders Y, Lyn-Cook BD, Wang T, Tamae D, e outros. Manganeso
expresión xénica mediada por disolución de superóxido dismutase en radiación inducida
respostas adaptativas. Mol Cell Biol. 2003; 23: 2362 - 2378.
47. Azzam EI, de Toledo SM, Spitz DR, Little JB. Metabolismo oxidativo
modula a transdución de sinais ea formación de micronúcleos no espectador
As células a partir de partículas irradian fibroblastos humanos normais. Cancer Res.
2002; 62: 5436-5442.
48. Leach JK, Van Tuyle G, Lin PS, Schmidt-Ullrich R, Mikkelsen RB.
Xeración reactiva de mitocondrias inducida por radiacións ionizantes
osíxeno / nitróxeno. Res Cancro. 2001; 61: 3894-3901.
49. Dent P, Yacoub A, Fisher PB, Hagan MP, Grant S. MAPK rutas en
respostas de radiación. Oncoxene. 2003; 22: 5885-5896.
50. Wei SJ, Botero A, Hirota K, Bradbury CM, Markovina S, e outros. Tioredoxina
a translocación nuclear e a interacción co factor redox-1 activa o factor de transcrición AP-1 en resposta á radiación ionizante. Res Cancro. 2000; 60: 6688 - 6695.
51. Cadete J, Douki T, Gasparutto D, Ravanat JL. Dano oxidativo no ADN: formación, medida e características bioquímicas. Mutat Res. 2003; 531: 5.
52. Yokoya A, Cunniffe SM, O Neill P. Efecto da hidratación na indución de roturas de cadeas e lesións de base en películas de ADN plásmido por gammaradiación. J Am Chem Soc. 2002; 124: 8859 8866.
53. Janssen YM, Van Houten B, Borm PJ, Mossman BT. Respostas das células e dos tecidos ao dano oxidativo. Laboratorio Invest. 1993; 69: 261-274.
54. Iwanaga M, Mori K, Iida T, Urata Y, Matsuo T, et al. Indución dependente do factor nuclear kappa B da gamma glutamilcisteína sintetase por radiación ionizante nas células do glioblastoma humano T98G. Radical libre Biol Med. 1998; 24: 1256-1268.
55. Stohs SJ, Bagchi D. Mecanismos oxidativos na toxicidade dos ións metálicos. Radical libre Biol Med. 1995; 18: 321-336.
56. Leonard SS, Harris GK, Shi X. Estrés oxidativo inducido polo metal e transducción de sinais. Radical libre Biol Med. 2004; 37: 1921-1942.
57. Shi H, Shi X, Liu KJ. Mecanismo oxidativo da toxicidade e carcinoxénese do arsénico. Mol Cell Biochem. 2004; 255: 67-78.
58. Pi J, Horiguchi S, Sun Y, Nikaido M, Shimojo N, Hayashi T. Un mecanismo potencial para o deterioro da formación de óxido nítrico causado pola exposición oral prolongada ao arsenato nos coellos. Free Radic Biol Med.2003; 35: 102-113.
59. Rin K, Kawaguchi K, Yamanaka K, Tezuka M, Oku N, Okada S. As roturas de DNAstrand inducidas polo ácido dimetilarsínico, un metabolito do arsénico inorgánico, están fortemente reforzadas polos radicais aniónicos superóxidos. Biol Pharm Bull. 1995; 18: 45-58.
60. Deputado de Waalkes, Liu J, Ward JM, Diwan LA. Mecanismos subxacentes á carcinoxénese do arsénico: hipersensibilidade dos ratos expostos ao arsénico inorgánico durante a xestación. Toxicoloxía. 2004; 198: 31-38.
61. Schiller CM, Fowler BA, Woods JS. Efectos do arsénico na activación da piruvato deshidroxenase. Perspectiva da saúde ambiental. 1977; 19: 205-207.
62. Monterio HP, Bechara EJH, Abdalla DSP. Participación de radicais libres en porfirias neurolóxicas e envelenamento por chumbo. Mol Cell Biochem. 1991; 103: 73–83.
63. Tripathi RM, Raghunath R, Mahapatra S. Chumbo no sangue e o seu efecto sobre os niveis de Cd, Cu, Zn, Fe e hemoglobina dos nenos. Sci Total Environ. 2001; 277: 161-168.
64. Nehru B, Dua R. O efecto do selenio na dieta sobre a neurotoxicidade do chumbo. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 1997; 16: 47-50.
65. Reid TM, Feig DI, Loeb LA. Mutaxénese por radicais de osíxeno inducidos por metais. Perspectiva de saúde ambiental. 1994; 102 (supl. 3): 57 61.
66. Kinnula VL, Crapo JD. Superóxido dismutase nas enfermidades pulmonares e pulmonares humanas. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167: 1600-1619.
67. Kinnula VL. Produción e degradación de metabolitos de osíxeno durante estados inflamatorios no pulmón humano. As drogas Curr están dirixidas á alerxia á inflamación. 2005; 4: 465-470.

68. Zelko IN, Mariani TJ, Folz RJ. Familia multíxeno de superóxido dismutase: unha comparación das estruturas, evolución e expresión xénica do CuZn-SOD (SOD1), Mn-SOD (SOD2) e EC-SOD (SOD3). Radical libre Biol Med. 2002; 33: 337-349.
69. Kirkman HN, Rolfo M, Ferraris AM, Gaetani GF. Mecanismos de protección da catalase por NADPH. Cinética e estequiometría. J Biol Chem. 1999; 274: 13908-13914.
70. Floh L. Glutatión peroxidasa. Ciencias básicas da vida. 1988; 49: 663-668.
71. Arthur JR. As glutatione peroxidasas. Cell Mol Life Sci. 2000; 57: 1825-1835.
72. Chu FF, Doroshow JH, Esworthy RS. Expresión, caracterización e distribución tisular dunha nova glutatión peroxidasa dependente do selenio, GSHPx-GI. J Biol Chem. 1993; 268: 2571-2576.
73. Comhair SA, Bhathena PR, Farver C, Thunnissen FB, Erzurum SC. Indución extracelular de glutatión peroxidasa en pulmóns asmáticos: evidencia da regulación redox da expresión nas células epiteliais das vías respiratorias humanas. FASEB J. 2001; 15: 70-78.
74. Gromer S, Urig S, Becker K. O sistema de tioredoxina da ciencia á clínica. Med Res Rev. 2004; 24: 40–89.
75. Kinnula VL, Lehtonen S, Kaarteenaho-Wiik R, Lakari E, P kk P, et al. Expresión específica celular de peroxiredoxinas na sarcoidose pulmonar e pulmonar humana. Tórax. 2002; 57: 157-164.
76. Dubuisson M, Vander Stricht D, Clippe A, Etienne F, Nauser T, et al. A peroxiredoxina 5 humana é unha peroxinitrita redutase. FEBS Lett. 2004; 571: 161-165.
77. Holmgren A. Función antioxidante dos sistemas de tioredoxina e glutaredoxina. Sinal redox antioxidante. 2000; 2: 811-820.
78. Dickinson DA, Forman HJ. Glutatión en defensa e sinalización: leccións dun pequeno tiol. Ann NY Acad Sci. 2002; 973: 488-504.
79. Sies H. Glutatión e o seu papel nas funcións celulares. Radical libre Biol Med. 1999; 27: 916-921.
80. Ladner JE, Parsons JF, Rife CL, Gilliland GL, Armstrong RN. Vías evolutivas paralelas para glutatión transferases: estrutura e mecanismo do encima kappa da clase mitocondrial rGSTK1-1. Bioquímica. 2004; 43: 52 61.
81. Robinson A, Huttley GA, Booth HS, Board PG. Os estudos de modelado e bioinformática da clase kappa humana glutatión transferase predicen unha nova terceira familia de transferases con homoloxía ás isomerases 2-hidroxicrómenos-2-carboxilatos procariotas. Biochem J. 2004; 379: 541-552.
82. Jakobsson PJ, Morgenstern R, Mancini J, Ford-Hutchinson A, Persson B. Características estruturais comúns de MAPEGda superfamilia estendida de proteínas asociadas á membrana con funcións altamente diverxentes no metabolismo eicosanoide e do glutatión. Proteínas Sci. 1999; 8: 689.
83. Hayes JD, Pulford DJ. A familia de superxenos glutatión S-transferasa: regulación da GST e contribución dos isoenzimas á quimioprotección do cancro e á resistencia aos medicamentos. Crit Rev Biochem Mol Biol. 1995; 30: 445-600.
84. Armstrong RN. Estrutura, mecanismo catalítico e evolución das glutatión transferases. Chem Res Toxicol. 1997; 10: 2-18.
85. Hayes JD, McLellan LI. Os encimas dependentes do glutatión e do glutatión representan unha defensa regulada contra o estrés oxidativo. Res. Radicais libres. 1999; 31: 273-300.
86. Sheehan D, Meade G, Foley VM, Dowd CA. Estrutura, función e evolución das glutatión transferases: implicacións para a clasificación de membros non mamíferos dunha antiga superfamilia enzimática. Biochem J. 2001; 360: 1-16.
87. Cho SG, Lee YH, Park HS, Ryoo K, Kang KW, et al. A glutatión S-transferase Mu modula os sinais activados polo estrés suprimindo a quinasa reguladora do sinal da apoptose 1. J Biol Chem. 2001; 276: 12749.
88. Dorion S, Lambert H, Landry J. A activación da vía de sinalización p38 por choque térmico implica a disociación da glutatión S-transferasa Mu de Ask1. J Biol Chem. 2002; 277: 30792-30797.
89. Adler V, Yin Z, Fuchs SY, Benezra M, Rosario L, et al. Regulación da sinalización JNK por GSTp. EMBO J. 1999; 18: 1321-1334.
90. Manevich Y, Feinstein SI, Fisher AB. A activación do encima antioxidante 1-CYS peroxiredoxina require glutatiónilación mediada por heterodimerización con pGST. Proc Natl Acad Sci EU A. 2004; 101: 3780-3785.
91. Bunker VW. Radicais libres, antioxidantes e envellecemento. Med Lab Sci. 1992; 49: 299-312.
92. Mezzetti A, Lapenna D, Romano F, Costantini F, Pierdomenico SD, et al. O estrés oxidativo sistémico e a súa relación coa idade e a enfermidade. J Am Geriatr Soc. 1996; 44: 823-827.
93. White E, Shannon JS, Patterson RE. Relación entre vitamina e
uso de suplementos de calcio e cancro de colon. Biomarcadores do epidemiol do cancro Prev. 1997; 6: 769 774.
94. Masella R, Di Benedetto R, Vari R, Filesi C, Giovannini C. Novos mecanismos de compostos antioxidantes naturais en sistemas biolóxicos: implicación de glutatión e encimas relacionados co glutatión. J Nutr Bioquímica. 2005; 16: 577-586.
95. Curello S, Ceconi C, Bigoli C, Ferrari R, Albertini A, Guarnieri C. Cambios no estado de glutatión cardíaco despois da isquemia e a reperfusión. Experientia. 1985; 41: 42-43.
96. El-Agamey A, Lowe GM, McGarvey DJ, Mortensen A, Phillip DM, Truscott TG. Química radical radical carotenoide e propiedades antioxidantes / pro-oxidantes. Arch Biochem Biophys. 2004; 430: 37-48.
97. Rice-Evans CA, Sampson J, Bramley PM, Holloway DE. Por que esperamos que os carotenoides sexan antioxidantes in vivo? Res. Radicais libres. 1997; 26: 381-398.
98. Niles RM. Vías de sinalización na quimioprevención retinoide e tratamento do cancro. Mutat Res. 2004; 555: 81-96.
99. Donato LJ, Noy N. Supresión do crecemento do carcinoma mamario por parte do ácido retinoico: os xenes proapoptóticos son obxectivos da sinalización do receptor de ácido retinoico e da proteína II de unión ao ácido retinoico celular. Res Cancro. 2005; 65: 8193-8199.
100. Niizuma H, Nakamura Y, Ozaki T, Nakanishi H, Ohira M, et al. O Bcl-2 é un regulador clave para a morte de células apoptóticas inducidas por ácido retinoico no neuroblastoma. Oncoxene. 2006; 25: 5046 - 5055.
101. Dalton TP, Shertzer HG, Puga A. Regulación da expresión xénica mediante osíxeno reactivo. Ann Rev Pharmacol Toxicol. 1999; 39: 67-101.
102. Scandalios JG. Respostas xenómicas ao estrés oxidativo. En: Meyers RA, ed. Enciclopedia de Bioloxía Celular Molecular e Medicina Molecular. Vol 5. 2a ed. Weinheim, Alemaña: Wiley-VCH; 2004: 489-512.
103. Ghosh R, Mitchell DL. Efecto do dano oxidativo no ADN nos elementos promotores na unión ao factor de transcrición. Ácidos nucleicos Res. 1999; 27: 3213-3218.
104. Marietta C, Gulam H, Brooks PJ. Unha única lesión de 8, 50-ciclo-20-desoxiadenosina nunha caixa TATA impide a unión da proteína de unión TATA e reduce fortemente a transcrición in vivo. Reparación do ADN (Amst). 2002; 1: 967-975.
105. Jackson AL, Chen R, Loeb LA. Inducción da inestabilidade microsatélica
por danos no ADN oxidativo. Proc Natl Acad Sci US A. 1998; 95: 12468-12473.
106. Caldecott KW. Interaccións proteína-proteína durante a reparación de rotura dunha cadea de ADN de mamíferos. Biochem Soc Trans. 2003; 31: 247-251.
107. Cooke MS, Evans MD, Dizdaroglu M, Lunec J. Dano ao ADN oxidativo: mecanismos, mutación e enfermidade. FASEB J. 2003; 17: 1195–1214.
108. Jones PL, Wolffe AP. Relacións entre a organización da cromatina e a metilación do ADN na determinación da expresión xénica. Semin Cancer Biol. 1999; 9: 339-347.
109. Girotti AW. Mecanismos de peroxidación lipídica. J Free Radic Biol Med. 1985; 1: 87-95.
110. Siu GM, Draper HH. Metabolismo do malonaldehido in vivo e in vitro. Lípidos. 1982; 17: 349 355.
111. Esterbauer H, Koller E, Slee RG, Koster JF. Posible implicación do produto de peroxidación de lípidos 4-hidroxinonenal na formación de cromolípidos fluorescentes. Biochem J. 1986; 239: 405-409.
112. Hagihara M, Nishigaki I, Maseki M, Yagi K. Cambios dependentes da idade nos niveis de peróxido de lípidos nas fraccións lipoproteínicas do soro humano. J Gerontol. 1984; 39: 269-272.
113. Keller JN, Mark RJ, Bruce AJ, Blanc E, Rothstein JD, et al. 4- O hidroxinonenal, un produto aldehídico da peroxidación dos lípidos da membrana, prexudica o transporte de glutamato e a función mitocondrial nos sinaptosomas. Neurociencia. 1997; 806: 85-96.
114. Uchida K, Shiraishi M, Naito Y, Torii Y, Nakamura Y, Osawa T. Activación das vías de sinalización do estrés polo produto final da peroxidación lipídica. O 4-hidroxi-2-nonenal é un indutor potencial da produción de peróxido intracelular. J Biol Chem. 1999; 274: 2234-2242.
115. Suc I, Meilhac O, Lajoie-Mazenc I, Vandaele J, Jurgens G, Salvayre R, Negre-Salvayre A. Activación do receptor EGF por LDL oxidado. FASEB J. 1998; 12: 665-671.

116. Tsukagoshi H, Kawata T, Shimizu Y, Ishizuka T, Dobashi K, Mori M. 4-Hydroxy-2-nonenal mellora a produción de fibronectina polos fibroblastos de pulmón humano IMR-90 en parte a través da activación do sinal extracelular ligado ao receptor do factor de crecemento epidérmico- vía cinasa regulada p44 / 42. Toxicol Appl Pharmacol. 2002; 184: 127-135.
117. Montuschi P, Collins JV, Ciabattoni G, Lazzeri N, Corradi M, Kharitonov SA, Barnes PJ. O 8-isoprostano expirado como biomarcador in vivo do estrés oxidativo pulmonar en pacientes con EPOC e fumadores sans. Am J Respir Crit Care Med. 2000; 162: 1175-1177.
118. Morrison D, Rahman I, Lannan S, MacNee W. Permeabilidade epitelial, inflamación e estrés oxidante nos espazos aéreos dos fumadores. Am J Respir Crit Care Med. 1999; 159: 473-479.
119. Nowak D, Kasielski M, Antczak A, Pietras T, Bialasiewicz P. Aumento do contido de substancias reactivas ao ácido tiobarbitúrico e peróxido de hidróxeno no condensado respiratorio caducado de pacientes con enfermidade pulmonar obstructiva crónica estable: sen efecto significativo do tabaquismo. Respir Med. 1999; 93: 389-396.
120. Kelly FJ, Mudway IS. Oxidación de proteínas na interface aire-pulmón. Aminoácidos. 2003; 25: 375-396.
121. Dean RT, Roberts CR, Jessup W. Fragmentación de polipéptidos extracelulares e intracelulares por radicais libres. Prog Clin Biol Res. 1985; 180: 341-350.
122. Keck RG. O uso de hidroperóxido de t-butilo como sonda para a oxidación da metionina nas proteínas. Bioquímica anal. 1996; 236: 56-62.
123. Davies KJ. Dano e degradación das proteínas por radicais de osíxeno. I. Aspectos xerais. J Biol Chem. 1987; 262: 9895-9901.
124. Stadtman ER. Oxidación catalizada por ións metálicos das proteínas: mecanismo bioquímico e consecuencias biolóxicas. Gratis Radic Biol Med.
1990; 9: 315-325.
125. Fucci L, Oliver CN, Coon MJ, Stadtman ER. Inactivación de encimas metabólicos clave por reaccións de oxidación de función mixta: posible implicación no cambio de proteínas e o envellecemento. Proc Natl Acad Sci US A. 1983; 80: 1521-1525.
126. Stadtman ER, Moskovitz J, Levine RL. Oxidación dos residuos de metionina das proteínas: consecuencias biolóxicas. Sinal redox antioxidante. 2003; 5: 577-582.
127. Stadtman ER, Levine RL. Oxidación mediada por radicais libres de aminoácidos libres e residuos de aminoácidos nas proteínas. Aminoácidos. 2003; 25: 207-218.
128. Stadtman ER. Oxidación de proteínas no envellecemento e enfermidades relacionadas coa idade. Ann NY Acad Sci. 2001; 928: 22-38.
129. Shacter E. Cuantificación e importancia da oxidación de proteínas en mostras biolóxicas. Drug Metab Rev. 2000; 32: 307-326.
130. Poli G, Leonarduzzi G, Biasi F, Chiarpotto E. Estrés oxidativo e sinalización celular. Curr Med Chem. 2004; 11: 1163-1182.
131. Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) e os seus receptores. FASEB J. 1999; 13: 9 22.
132. Sundaresan M, Yu ZX, Ferrans VJ, Sulciner DJ, Gutkind JS, et al. Regulación da xeración de especies de osíxeno reactivo en fibroblastos por Rac1. Biochem J. 1996; 318: 379-382.
133. Sun T, Oberley LW. Regulación redox de activadores transcricionais. Radical libre Biol Med. 1996; 21: 335-348.
134. Klatt P, Molina EP, De Lacoba MG, Padilla CA, Martinez-Galesteo E, Barcena JA, Lamas S. Regulación redox da unión ao ADN c-Jun por S-glutathiolación reversible. FASEB J. 1999; 13: 1481-1490.
135. Reynaert NL, Ckless K, Guala AS, Wouters EF, van der Vliet A, Janssen Heininger
YM. Detección in situ de proteínas S-glutationiladas tras a derivatización da cisteína catalizada por glutaredoxina-1. Biochim Biophys Acta. 2006; 1760: 380-387.
136. Reynaert NL, Wouters EF, Janssen-Heininger YM. Modulación de glutaredoxina-1
expresión nun modelo de rato de enfermidade alérxica das vías respiratorias. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007; 36: 147-151.
137. Filomeni G, Rotilio G, Ciriolo MR. A sinalización celular e o sistema redox de glutatión. Biochem Pharmacol. 2002; 64: 1057-1064.
138. Pande V, Ramos MJ. Recoñecemento molecular da 15-desoxidelta (12,14) prostaglandina J (2) polo factor nuclear-kappa B e outras proteínas celulares. Bioorg Med Chem Lett. 2005; 15: 4057-4063.
139. Perkins ND. Integración de vías de sinalización celular coa función NF-kappaB e IKK. Nat Rev Mol Cell Biol. 2007; 8: 49 ́62.
140. Gilmore TD. Introdución a NF-kappaB: xogadores, vías, perspectivas. Oncoxene. 2006; 25: 6680-6684.
141. Hirota K, Murata M, Sachi Y, Nakamura H, Takeuchi J, Mori K, Yodoi J. Papeis distintos da tioredoxina no citoplasma e no núcleo. Un mecanismo en dous pasos de regulación redox do factor de transcrición NF-kappaB. J Biol Chem. 1999; 274: 27891-27897.
142. Ward PA. Papel do complemento, quimiocinas e citocinas reguladoras na lesión pulmonar aguda. Ann NY Acad Sci. 1996; 796: 104-112.
143. Akira S, Kishimoto A. NF-IL6 e NF-kB na regulación xénica das citocinas. Adv Immunol. 1997; 65: 1-46.
144. Meyer M, Schreck R, Baeuerle PA. O H2O2 e os antioxidantes teñen efectos opostos na activación de NF-kappa B e AP-1 en células intactas: AP-1 como factor secundario que responde aos antioxidantes. EMBO J. 1993; 12: 2005-2015.
145. Abate C, Patel L, Rausher FJ, Curran T. Regulación redox da actividade de unión do ADN fos e jun in vitro. Ciencia. 1990; 249: 1157-1161.
146. Galter D, Mihm S, Droge W. Efectos distintos do disulfuro de glutatión sobre os factores de transcrición nuclear kB e a proteína activadora-1. Eur J Biochem. 1994; 221: 639-648.
147. Hirota K, Matsui M, Iwata S, Nishiyama A, Mori K, Yodoi J. A actividade transcricional AP-1 está regulada por unha asociación directa entre tioredoxina e Ref-1. Proc Natl Acad Sci US A. 1997; 94: 3633-3638.