Nrf2 soporta a activación dun grupo de encimas e xenes antioxidantes e desintoxicantes que protexen o corpo humano dos efectos de problemas de saúde asociados co aumento dos niveis de estrés oxidativo, como a enfermidade de Alzheimer. Unha variedade de substancias naturais demostraron que activan a vía Nrf2, que pode axudar a xestionar os síntomas das enfermidades neurodexenerativas. O obxectivo do artigo seguinte é discutir o papel fundamental de Nrf2 causado pola inflamación crónica.
Contidos
A inflamación é a característica máis común de moitas enfermidades e complicacións crónicas, mentres desempeña un papel crítico na carcinoxénese. Varios estudos demostraron que Nrf2 contribúe ao proceso antiinflamatorio orquestando o recrutamento de células inflamatorias e regulando a expresión xénica a través do elemento de resposta antioxidante (ARE). A vía de sinalización Keap1 (proteína asociada a ECH similar a Kelch)/Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E45 p2)/ARE regula principalmente a expresión dos xenes antiinflamatorios e inhibe a progresión da inflamación. Polo tanto, a identificación de novos fitoquímicos antiinflamatorios dependentes de Nrf2 converteuse nun punto clave no descubrimento de fármacos. Nesta revisión, discutimos os membros da vía de sinal Keap1/Nrf2/ARE e os seus xenes augas abaixo, os efectos desta vía en modelos animais de enfermidades inflamatorias e a interferencia coa vía NF-?B. Ademais tamén discutimos sobre a regulación do inflamasoma NLRP3 por Nrf2. Ademais disto, resumimos o escenario actual do desenvolvemento de fitoquímicos antiinflamatorios e outros que median na vía de sinalización Nrf2/ARE.
Palabras clave: Nrf2, Keap1, ARE, inflamación, estrés oxidativo, fitoquímicos
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
A inflamación é un proceso complexo que ocorre cando os tecidos están infectados ou feridos por estímulos nocivos como patóxenos, danos ou irritantes. As células inmunitarias, os vasos sanguíneos e os mediadores moleculares están implicados nesta resposta protectora [1]. A inflamación tamén é un fenómeno patolóxico asociado a unha variedade de estados de enfermidades inducidos principalmente por factores físicos, químicos, biolóxicos e psicolóxicos. O obxectivo da inflamación é limitar e eliminar as causas do dano celular, limpar e / ou absorber células e tecidos necróticos e iniciar a reparación do tecido. Distínguense dúas formas distintas de inflamación: aguda e crónica. A inflamación aguda é autolimitada e beneficiosa para o hóspede, pero a inflamación crónica prolongada é unha característica común de moitas enfermidades e complicacións crónicas. A infiltración directa de moitas células inmunolóxicas mononucleares como monocitos, macrófagos, linfocitos e células plasmáticas, así como a produción de citoquinas inflamatorias, orixinan unha inflamación crónica. Recoñécese que a inflamación crónica ten un papel crítico na carcinogénesis [2]. En xeral, as vías de sinalización pro e antiinflamatorias interactúan no proceso inflamatorio normal.
No proceso inflamatorio patolóxico, primeiro activan os mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos e outras células inmunitarias. Despois, as células son recrutadas para o lugar da lesión, o que resulta na xeración de especies reactivas do osíxeno (ROS) que danan as macromoléculas, incluíndo o ADN. Ao mesmo tempo, estas células inflamatorias tamén producen grandes cantidades de mediadores inflamatorios como citocinas, quimiocinas e prostaglandinas. Estes mediadores recrutan aínda máis macrófagos en sitios localizados de inflamación e activan directamente múltiples fervenzas de transdución de sinais e factores de transcrición asociados á inflamación. As vías de sinalización NF-?B (factor nuclear kappa B), MAPK (proteína quinase activada por mitógenos) e JAK (xanus quinase)-STAT (transdutores de sinal e activadores da transcrición) están implicadas no desenvolvemento da vía clásica da inflamación. [3], [4], [5]. Estudos anteriores revelaron que o factor de transcrición Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E45 p2) regula a expresión de encimas desintoxicantes da fase II, incluíndo NADPH, NAD(P)H quinona oxidorreductase 1, glutatión peroxidase, ferritina, hemo osixenase-1 (HO). -1), e xenes antioxidantes que protexen as células de diversas lesións mediante os seus efectos antiinflamatorios, influíndo así no curso da enfermidade [6], [7], [8].
Tendo en conta estas conclusións notables, o desenvolvemento de medicamentos terapéuticos específicos para enfermidades inflamatorias a través de vías de sinalización atraeu moito interese nos últimos anos. Nesta revisión, resumimos a investigación sobre o fluxo de sinalización de Keap1 (proteína asociada a Kelch-ECH) / Nrf2 (NF-E2 p45 factor 2) / ARE (elemento de resposta antioxidante).
Nrf2 pertence á subfamilia Cap �n� Collar (CNC) e comprende sete dominios funcionais, Neh (homoloxía Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 é un dominio CNC-bZIP que permite a Nrf2 heterodimerizarse con pequenas proteínas do fibrosarcoma musculoaponeurótico (Maf), ADN e outros compañeiros de transcrición, así como formar un complexo nuclear co encima UbcM2 que conxuga a ubiquitina [11], [12]. Neh2 contén dous motivos importantes coñecidos como DLG e ETGE, que son esenciais para a interacción entre Nrf2 e o seu regulador negativo Keap1 [13], [14].
O Keap1 é un adaptador de sustrato para a ligase de Ubiquitina E3 baseado en cullin, que inhibe a actividade transcripcional de Nrf2 mediante ubiquitinación e degradación proteasómica en condicións normais [15], [16], [17]. Os dominios KELCH do homodímero Keap1 únense cos motivos DLG e ETGE do dominio Nrf2-Neh2 no citosol, onde ETGE actúa como bisagra con maior afinidade e DLG actúa como pestillo [18]. Baixo o estrés oxidativo ou despois da exposición aos activadores Nrf2, Nrf2 se disocia de Keap1 unión debido á modificación de tiol dos residuos de cisteína de Keap1 que ao final evitan a ubiquitinación de Nrf2 ea degradación proteasómica [19]. Entón Nrf2 se transloca cara ao núcleo, heterodimeriza con pequenas proteínas Maf e transacta unha batería ARE de xenes (Fig. 1A). O carboxi terminal de Neh3 actúa como dominio de transactivación interactuando co co-activador de transcrición coñecido como CHD6 (proteína de unión a ADN chromo-ATPase / helicase) [20]. Neh4 e Neh5 tamén actúan como dominios de transactivación, pero únense a outro co-activador transcripcional coñecido como CBP (cAMP-response-element binding proteína-binding protein) [21]. Ademais, Neh4 e Neh5 interactúan co cofactor nuclear RAC3 / AIB1 / SRC-3, levando a unha expresión xénica mellorada de Nrf2-targeted [22]. Neh5 ten un sinal de exportación nuclear sensible a redox que é crucial para a regulación e localización celular de Nrf2 [23].
Evidencias emerxentes revelaron un novo mecanismo de regulación de Nrf2 que é independente de Keap1. O dominio Neh6 rico en serina de Nrf2 xoga un papel crucial nesta regulación ao unirse cos seus dous motivos (DSGIS e DSAPGS) á proteína que contén repetición de ?-transducina (?-TrCP) [24]. ?-TrCP é un receptor de substrato para o complexo de ubiquitina ligase Skp1�Cul1�Rbx1/Roc1 que se dirixe a Nrf2 para a ubiquitinación e a degradación do proteasoma. A glicóxeno sintase quinase-3 é unha proteína crucial implicada na estabilización e regulación de Nrf1 independente de Keap2; fosforila Nrf2 no dominio Neh6 para facilitar o recoñecemento de Nrf2 por ?-TrCP e a posterior degradación da proteína [25] (Fig. 1B).
Outra liña de probas revelou unha vía non canónica de activación dependente de p62 Nrf2 na cal p62 secuestra Keap1 para a degradación autofágica que finalmente leva á estabilización de Nrf2 ea transactivación de xenes dependentes de Nrf2 [26], [27], [ 28], [29] (Fig. 1C).
A evidencia acumulada suxire que varios miARN xogan un papel importante na regulación da actividade de Nrf2 [30]. Sangokoya et al. [31] demostrou que o miR-144 regula directamente á baixa a actividade de Nrf2 na liña celular de linfoblastos K562, as células proxenitoras eritroides humanas primarias e os reticulocitos da enfermidade de células falciformes. Outro estudo interesante en células epiteliais de mama humana demostrou que miR-28 inhibe Nrf2 a través dun mecanismo independente de Keap1 [32]. Do mesmo xeito, os miRNAs como miR-153, miR-27a, miR-142-5p e miR144 regulan á baixa a expresión de Nrf2 na liña celular neuronal SH-SY5Y [33]. Singh et al. [34] demostraron que a expresión ectópica de miR-93 diminúe a expresión dos xenes regulados por Nrf2 nun modelo de carcinoxénese mamaria de rata inducida por 17 ?-estradiol (E2).
Un descubrimento recente do noso laboratorio identificou un inhibidor endóxeno de Nrf2 coñecido como receptor X retinoico alfa (RXR?). RXR? é un receptor nuclear, interactúa co dominio Neh7 de Nrf2 (residuos de aminoácidos 209-316) a través do seu dominio de unión ao ADN (DBD) e inhibe especificamente a actividade de Nrf2 no núcleo. Ademais, outros receptores nucleares, como o receptor activado polo proliferador de peroxisomas, o ER, o receptor relacionado con estróxenos e os receptores de glucocorticoides, tamén se informou de que son inhibidores endóxenos da actividade Nrf2 [9], [10].
HO-1 é a isoforma inducible e unha enzima limitante de velocidade que cataliza a degradación do hemo en monóxido de carbono (CO) e ferro libre, e biliverdina a bilirrubina. A degradación enzimática do hemo libre proinflamatorio así como a produción de compostos antiinflamatorios como CO e bilirrubina desempeñan un papel importante no mantemento dos efectos protectores de HO-1 (Fig. 2).
Nrf2 induce o xene HO-1 aumentando a expresión do ARNm e da proteína e é un dos xenes regulados Nrf2 clásicos que se usan amplamente en numerosos estudos in vitro e in vivo. Varios estudos demostraron que o HO-1 e os seus metabolitos teñen efectos antiinflamatorios significativos mediados por Nrf2. A elevación da expresión de HO-1 que está mediada polo Nrf2 activado leva á inhibición da sinalización de NF?B que produce unha redución da lesión da mucosa intestinal e unha disfunción da unión estreita no modelo de transplante de fígado de rata Sprague-Dawley macho [35]. A regulación positiva da expresión de HO-2 dependente de Nrf1 pode protexer os mioblastos C2C12 derivados do rato da citotoxicidade do H2O2 [36]. A HO-2 dependente de Nrf1 ten un impacto nas respostas inflamatorias mediadas por lipopolisacáridos (LPS) nos macrófagos de células espumosas derivadas de macrófagos peritoneais RAW264.7 ou de rato. A actividade Nrf2 desensibilizou o fenotipo dos macrófagos de células espumosas e prevén a inflamación desmedida dos macrófagos, estes desempeñan un papel importante na progresión da aterosclerose [37]. O eixe Nrf2/HO-1 afecta ás células microgliais BV2 do rato do rato e ás células HT22 do hipocampo do rato, con impacto na neuroinflamación. Regulación á alza da expresión de HO-1 a través da vía Nrf2 en células microgliais BV2 do rato que defenden a morte celular das células HT22 do hipocampo do rato [38]. Ademais, as moléculas híbridas a base de cobalto (HYCO) que combinan un inductor de Nrf2 cun liberador de monóxido de carbono (CO) aumentan a expresión de Nrf2/HO-1, liberan CO e exercen actividade antiinflamatoria in vitro. Os HYCO tamén regulan o tecido HO-1 e entregan CO no sangue despois da administración in vivo, apoiando o seu uso potencial contra condicións inflamatorias [39]. A regulación positiva de Nrf2/HO-1 reduce a inflamación ao aumentar a actividade eferocítica dos macrófagos murinos tratados con cloraminas de taurina [40]. En conxunto, os modelos experimentais explicados anteriormente revelaron que o eixe Nrf2/HO-1 xoga un papel importante na función antiinflamatoria, o que suxire que Nrf2 é un obxectivo terapéutico en enfermidades asociadas á inflamación.
Ademais, os subprodutos de HO-1 como CO, bilirrubina, actúan como un poderoso antioxidante durante o estrés oxidativo e danos celulares [41], [42]; suprime a encefalomielitis e a hepatite autoinmune [43], [44]; e protexe os ratos e os ratones contra o choque endotóxico evitando a xeración de iNOS e NO [45], [46], [47]. Por outra banda, a bilirrubina reduce a activación endotelial e a disfunción [48]. Curiosamente, a bilirrubina reduce a transmigración dos leucocitos endoteliais a través da molécula de adhesión 1 [49]. Estas referencias específicas que indican que HO-1 non só actúa como un potente axente antiinflamatorio, senón tamén os seus metabolitos.
As citocinas son proteínas e polipéptidos de baixo peso molecular secretados por unha variedade de células; regulan o crecemento celular, a diferenciación e a función inmune, e están implicados na inflamación e na cicatrización de feridas. As citocinas inclúen interleucinas (IL), interferóns, factor de necrose tumoral (TNF), factor estimulante de colonias, quimiocinas e factores de crecemento. Algunhas citocinas contan como mediadores proinflamatorios mentres que outras teñen funcións antiinflamatorias. A exposición ao estrés oxidativo produce unha sobreprodución de citocinas que provoca estrés oxidativo nas células diana. Varias citocinas proinflamatorias prodúcense en exceso cando o NF-?B é activado polo estrés oxidativo. Ademais, o estrés oxidativo proinflamatorio provoca unha maior activación do NF-?B e a sobreprodución de citocinas. A activación do sistema Nrf2/ARE xoga un papel importante na interrupción deste ciclo. As quimiocinas son unha familia de pequenas citocinas, cuxa función principal é guiar a migración das células inflamatorias. Funcionan principalmente como quimioatrayentes para leucocitos, monocitos, neutrófilos e outras células efectoras.
Informeuse de que a activación de Nrf2 impide a regulación transcripcional inducida por LPS das citocinas proinflamatorias, incluíndo IL-6 e IL-1? [50]. IL-1? e a produción de IL-6 tamén se incrementa en Nrf2?/? ratos con colite inducida por sulfato de dextrano [51], [52]. Nrf2 inhibe a produción de IL-17 augas abaixo e outros factores inflamatorios Th1 e Th17, e suprime o proceso da enfermidade nun modelo experimental de esclerose múltiple, encefalite autoinmune [53]. Os xenes antioxidantes dependentes de Nrf2 HO-1, NQO-1, Gclc e Gclm bloquean TNF-?, IL-6, a proteína quimio-atractora de monocitos-1 (MCP1), a proteína inflamatoria de macrófagos-2 (MIP2) e a proteína inflamatoria. mediadores. Pero no caso dos ratos knockout Nrf2, o efecto antiinflamatorio non se produce [54]. Os neutrófilos peritoneais de ratos knockout Nrf2 tratados con LPS teñen niveis significativamente máis altos de citocinas (TNF-a e IL-6) e quimiocinas (MCP1 e MIP2) que as células de tipo salvaxe (WT) [54]. In vitro, a transferencia do xene Nrf2 ás células do músculo liso da aorta humana e do coello suprime a secreción de MCP1 [8], [55], e a expresión de HO-2 dependente de Nrf1 suprime NF-?B e MCP-1 estimulados por TNF-? secreción nas células endoteliais da vea umbilical humana [56]. Estes achados apuntan a que, en resposta a estímulos inflamatorios, a regulación positiva da sinalización de Nrf2 inhibe a sobreprodución de citocinas e quimiocinas proinflamatorias, así como limita a activación de NF-?B.
As moléculas de adhesión celular (CAM) son proteínas que se unen ás células ou á matriz extracelular. Situados na superficie celular, están implicados no recoñecemento celular, a activación celular, a transdución de sinais, a proliferación e a diferenciación. Entre as CAM, ICAM-1 e VCAM-1 son membros importantes da superfamilia das inmunoglobulinas. O ICAM-1 está presente en baixas concentracións nos leucocitos e nas membranas das células endoteliais. Tras a estimulación das citocinas, a concentración aumenta significativamente. O ICAM-1 pode ser inducido pola IL-1 e o TNF e exprésase polo endotelio vascular, os macrófagos e os linfocitos. É un ligando para a integrina, un receptor que se atopa nos leucocitos. Cando se activa a ponte ICAM-1-integrina, os leucocitos únense ás células endoteliais e despois migran aos tecidos subendoteliais [57]. VCAM-1 media na adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos e basófilos ao endotelio vascular e contribúe ao recrutamento de leucocitos, o que finalmente conduce a danos nos tecidos debido ao estrés oxidativo. Nrf2 inhibe a actividade promotora de VCAM-1 [58]. O xene HO-2 regulado por Nrf1 pode afectar a expresión de E-selectina e VCAM-1, moléculas de adhesión asociadas ás células endoteliais [59]. A expresión pulmonar de varias CAM como CD-14, TREM1, SELE, SELP e VCAM-1 é significativamente maior en Nrf2?/? ratos que en ratos Nrf2+/+ [60]. Nrf2 nas células endoteliais da aorta humana suprime a expresión de VCAM-1 inducida por TNF-β e interfire coa adhesión das células monocíticas U937 inducida por TNF-β [8]. A sobreexpresión de Nrf2 tamén inhibe a expresión do xene VCAM-1 inducida por TNF-β nas células endoteliais microvasculares humanas [61]. O ácido 3-hidroxiantranilico (HA), un antioxidante natural, un dos metabolitos de l-triptófano formado in vivo ao longo da ruta metabólica coñecida como vía da quinurenina durante a inflamación ou a infección, induce a expresión de HO-1 e estimula a Nrf2 no umbilical humano. células endoteliais venosas (HUVEC). A expresión de HO-2 dependente de Nrf1 inducida polo HA inhibe a secreción de MCP-1, a expresión de VCAM-1 e a activación de NF-kB asociada á lesión vascular e á inflamación na aterosclerose [56]. A calcona sintética antiproliferativa e antiinflamatoria derivada 2?,4?,6?-tris (metoximetoxi) calcona inhibe ICAM-1, a citocina proinflamatoria IL-1? e TNF-? expresión no tecido colónico de ratos tratados con ácido trinitrobenceno sulfónico [62]. A regulación positiva de Nrf2 inhibe a expresión de ICAM-1 inducida por TNF-β nas células epiteliais pigmentarias da retina humana tratadas con licopeno [63]. Todos estes estudos suxiren que Nrf2 xoga un papel fundamental no proceso inflamatorio ao regular a migración e infiltración das células inflamatorias ao tecido inflamado.
As MMP están moi presentes na matriz extracelular e están implicadas en procesos fisiolóxicos e patolóxicos como a proliferación celular, migración, diferenciación, cicatrización de feridas, anxioxénese, apoptose e metástase tumoral. Informeuse de que o eixe Nrf2/HO-1 inhibe a MMP-9 nos macrófagos e a MMP-7 nas células epiteliais intestinais humanas, e isto é beneficioso no tratamento da enfermidade inflamatoria intestinal [62], [64]. O dano cutáneo inducido pola irradiación UV é máis grave nos ratos con Nrf2-knockout que nos ratos WT e o nivel de MMP-9 é significativamente maior, o que indica que Nrf2 reduce a expresión de MMP-9. Polo tanto, considérase que Nrf2 é protector contra a irradiación UV [65]. Outro estudo tamén informou de que a activación transcripcional regulada á baixa de MMP-9 na invasión e inflamación das células tumorais está regulada mediante a inhibición da vía de sinalización NF-kB [66]. Na lesión traumática da medula espiñal, a vía de sinalización NF-kB tamén participa na regulación dos niveis de ARNm de MMP-9 [67]. Polo tanto, na inflamación a regulación das MMP vese afectada directamente pola vía Nrf2 ou indirectamente pola vía NF-?B influenciada por Nrf2.
Unha serie de experimentos en ratos knockout Nrf2 demostraron o seu papel crucial na inflamación e na regulación de xenes proinflamatorios como COX-2 e iNOS. Por primeira vez, Khor et al. informou de aumento da expresión de citocinas proinflamatorias como COX-2 e iNOS nos tecidos colónicos de Nrf2?/? ratos en comparación cos ratos WT Nrf2+/+, o que indica que Nrf2 suprime a súa actividade [51]. Outro informe sobre o pretratamento con sulforafano, un dos coñecidos activadores de Nrf2 presentes en vexetais crucíferas, demostrou o seu efecto antiinflamatorio de inhibir a expresión de TNF-?, IL-1?, COX-2 e iNOS tanto no ARNm. e niveis de proteína en macrófagos peritoneais primarios de ratos Nrf2+/+ en comparación cos de Nrf2?/? ratos [68]. Do mesmo xeito, o hipocampo dos ratos knockout Nrf2 con inflamación inducida por LPS tamén mostra unha maior expresión de marcadores de inflamación como iNOS, IL-6 e TNF-? que os ratos WT [69]. Así mesmo, os ratos knockout Nrf2 son hipersensibles ao estrés oxidativo inducido pola 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, ademais de mostrar un aumento dos niveis de ARNm e proteínas de marcadores de inflamación como COX-2, iNOS. , IL-6 e TNF-? [70]. Ademais, os fígados de Nrf2?/? Os ratos sometidos a unha dieta deficiente en metionina e colina teñen unha expresión de ARNm de Cox5 e iNOS 2 veces máis alta que os dos ratos WT coa mesma dieta, o que suxire un papel antiinflamatorio de Nrf2 [71]. Recentemente, Kim et al. demostraron que o etilpiruvato fitoquímico exerce os seus efectos antiinflamatorios e antioxidantes ao diminuír a expresión de iNOS mediante a sinalización Nrf2 nas células BV2. Demostraron que o etil piruvato induce a translocación nuclear de Nrf2, que finalmente inhibe a interacción entre p65 e p300, o que leva a unha diminución da expresión de iNOS [72]. Ademais, o análogo de carbazol LCY-2-CHO activa a Nrf2 e provoca a súa translocación nuclear, o que leva á supresión da expresión de COX2 e iNOS [73] nas células musculares lisas vasculares da aorta de rata.
A familia NLR, o dominio de pirina que contén 3 (NLRP3) inflamasoma é un complexo multiproteico que funciona como un receptor de recoñecemento de patóxenos (PRR) e recoñece a gran variedade de sinais microbianos de estrés oxidativo, como os patróns moleculares asociados a patóxenos (PAMP), os danos. moléculas de patrón molecular asociadas (DAMP) e ROS [74]. O inflamasoma NLRP3 activado media a escisión da caspase-1 e a secreción da citocina proinflamatoria interleucina-1? (IL-1?) que finalmente induce o proceso de morte celular coñecido como piroptose que protexe aos hóspedes contra unha ampla gama de patóxenos [75]. Non obstante, a activación aberrante do inflamasoma está asociada con enfermidades de plegamento incorrecto das proteínas, como encefalopatías esponxiformes transmisibles, enfermidade de Alzheimer, enfermidade de Parkinson e tamén diabetes tipo 2 [76], cancro [77], gota e aterosclerose [78].
Unha observación recente do grupo Rong Hu sobre a asociación de Nrf2 coa regulación negativa do inflamasoma revelou que, Nrf2 induce a expresión de NQO1 que leva á inhibición da activación do inflamasoma NLRP3, a escisión da caspase-1 e a IL-1? xeración en macrófagos. Ademais, un activador de Nrf2 ben coñecido, a terc-butilhidroquinona (tBHQ) regulaba negativamente a transcrición de NLRP3 activando o ARE de forma dependente de Nrf2 [79]. Ademais da observación anterior, o mesmo grupo tamén se revelou que o fumarato de dimetilo (DMF) prevén a colite inducida por DSS mediante a activación da vía de sinalización Nrf2 que está implicada na translocación nuclear de Nrf2 e na inhibición do ensamblaxe do inflamasoma NLRP3 [80].
Unha serie de experimentos con compostos naturais e sintéticos tamén revelaron o efecto inhibidor de Nrf2 na activación do inflamasoma NLRP3. Por exemplo, o tratamento da epigalocatequina-3-galato (EGCG) en ratos con nefrite lúpica mostrou unha diminución da activación do inflamasoma renal NLRP3, que está mediada pola vía de sinalización Nrf2 [81]. Así mesmo, o citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), un dos principais compostos activos dunha herba medicinal chinesa Litsea cubeba, inhibe a activación do inflamasoma NLRP3 a través da vía de sinalización antioxidante Nrf2 no modelo de rato de nefrite lúpica acelerada e severa (ASLN). [82]. Do mesmo xeito, a biocanina protexeu contra a lesión hepática inducida por LPS/GalN activando a vía Nrf2 e inhibindo a activación do inflamasoma NLRP3 en ratos machos BALB/c [83]. Ademais, tamén se demostrou que a mangiferina regula a expresión de Nrf2 e HO-1 de forma dependente da dose e inhibe NLRP3 hepático inducido por LPS/D-GalN, ASC, caspase-1, IL-1? e TNF-? expresión [84].
A pesar da regulación negativa de NLRP3 por Nrf2, tamén activa a función inflamasoma NLRP3 e AIM2. Haitao Wen e os seus colegas descubriron que, Nrf2 ?/? Os macrófagos de rato mostraron a activación defectuosa do inflamasoma NLRP3 e AIM2 pero non do inflamasoma NLRC4 [85]. Curiosamente, esta observación está a representar as funcións descoñecidas de Nrf2 no contexto das enfermidades asociadas á inflamación; por iso é moi importante estudar máis para revelar o mecanismo no que Nrf2 activa a función inflamasoma antes de considerala como unha diana terapéutica.
Unha investigación moi recente baseada nos resultados de inmunoprecipitación da cromatina (ChIP)-seq e ChIP-qPCR en macrófagos de rato revelou que Nrf2 únese ás rexións promotoras de citocinas proinflamatorias como a IL-6 e a IL-1? e inhibe o recrutamento de ARN Pol II. Como resultado, o ARN Pol II non é capaz de procesar a activación transcripcional de IL-6 e IL-1? que finalmente leva á inhibición da expresión xénica. Por primeira vez, o grupo de Masayuki Yamamoto revelou o novo mecanismo polo cal Nrf2 non só transactiva os seus xenes augas abaixo a través de ARE, senón que tamén suprime a activación transcripcional de xenes específicos con ou sen ARE inhibindo o recrutamento de ARN Pol II [50].
NF-?B é un complexo proteico responsable da transcrición do ADN que se atopa en case todos os tipos de células animais e está implicado en diversos procesos como a inflamación, a apoptose, a resposta inmune, o crecemento celular e o desenvolvemento. A p65, unha proteína Rel da familia NF-?B, ten un dominio de transactivación mentres que a p50 non o ten e require heterodimerización coa proteína Rel para activar a transcrición. Durante o estrés oxidativo, a I?B quinase (IKK) actívase e provoca a fosforilación de I?B, dando como resultado a liberación e a translocación nuclear de NF-?B. NF-?B provoca a transcrición de mediadores proinflamatorios como IL-6, TNF-?, iNOS, IL-1 e a adhesión intracelular COX-2.
A regulación anormal de NF-?B relacionouse coa artrite reumatoide, o asma, a enfermidade inflamatoria intestinal e a gastrite inducida pola infección por Helicobacter pylori [86]. Actualmente considérase que a actividade de NF-kB inflúe na vía de sinalización Keapl/Nrf2/ARE principalmente en tres aspectos: primeiro, Keap1 degrada IKK? a través da ubiquitinación, inhibindo así a actividade de NF-?B [87]. En segundo lugar, o proceso inflamatorio induce mediadores inflamatorios como a COX2 derivada da ciclopentenona prostaglandina 15d-PGJ2, un forte electrófilo que reacciona con Keap1 e activa Nrf2, iniciando así a transcrición xenética coa inhibición simultánea da actividade de NF-kB [58], [88] ( Fig. 3 A, B). En terceiro lugar, NF-?B pode combinarse co co-activador transcripcional competitivo Nrf2 CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).
Suponse que as vías de sinalización Nrf2 e NF-?B interactúan para controlar a transcrición ou a función das proteínas diana augas abaixo. Para xustificar esta suposición, moitos exemplos mostran que a activación e inhibición directa ou indirecta ocorre entre os membros das vías Nrf2 e NF-?B (Fig. 4). En resposta ao LPS, o knockdown de Nrf2 aumenta significativamente a actividade transcripcional de NF-?B e a transcrición do xene dependente de NF-?B, mostrando que Nrf2 impide a actividade de NF-?B [60], [91]. Ademais, o aumento da expresión de HO-2 augas abaixo dependente de Nrf1 inhibe a actividade de NF-?B. Cando as células do cancro de próstata se exponen brevemente ao succinato de ?-tocoferilo, un derivado da vitamina E, a expresión de HO-1 está regulada. Os produtos finais de HO-1 inhiben a translocación nuclear de NF-?B [92]. Estes estudos in vivo suxiren que Nrf2 regula negativamente a vía de sinalización NF-kB. O LPS estimula a actividade de unión ao ADN de NF-?B e o nivel da subunidade p65 de NF-?B é significativamente maior nos extractos nucleares dos pulmóns de Nrf2?/? que dos ratos WT, o que suxire un papel negativo de Nrf2 na activación de NF-?B. Ademais, Nrf2?/? fibroblastos de embrións de rato tratados con LPS e TNF-? mostran unha activación de NF-?B máis destacada causada pola activación de IKK e de I?B-? degradación [60]. E a eliminación do virus respiratorio sincitial diminúe significativamente mentres que a actividade de unión ao ADN de NF-?B aumenta en Nrf2?/? ratos en comparación cos ratos WT [93]. Nefrite lúpica inducida por pristano en Nrf2?/? Os ratos cotratados con sulforafano teñen danos renales graves e alteracións patolóxicas, así como unha expresión elevada de iNOS e activación de NF-?B en comparación co WT, o que suxire que Nrf2 mellora a nefrite lúpica inhibindo a vía de sinalización de NF-?B e eliminando ROS [94]. ]. A actividade de NF-?B tamén ocorre cando as células son tratadas cun inductor de Nrf2 xunto con LPS e TNF-?. Por exemplo, un derivado sintético de calcona inhibe a activación de NF-?B inducida por TNF-β tanto directa como indirectamente e en parte mediante a indución da expresión de HO-1 nas células HT-29 do epitelio intestinal humano [62]. A supresión da translocación de NF-?B e da actividade de unión ao ADN, así como a supresión da expresión de iNOS nos hepatocitos, atópanse cando as ratas F344 son tratadas con 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T) [95]. Despois do cotratamento con sulforafano e LPS, a expresión inducida por LPS de iNOS, COX-2 e TNF-? en Raw 264.7 macrófagos está regulado á baixa, o que suxire que o sulforafano ten actividade antiinflamatoria mediante a inhibición da unión ao ADN de NF-?B [96]. Aínda que se realizaron varios estudos experimentais para explicar o vínculo entre as vías Nrf2 e NF-?B, aínda quedan resultados conflitivos. Tanto as normativas positivas como negativas foron reportadas entre Nrf2 e NF-kB [97]. Normalmente, os electrófilos quimiopreventivos 3H-1,2-ditiol-3-tiona o sulforafano e triterpenóides CDDO-Me activar Nrf2 través da inhibición de NF-kB e os seus xenes regulados abaixo [98] [99] [100]. En contraste, varios axentes ou condicións como o ROS, o LPS, o estrés de cisallamento de fluxo, o LDL oxidado e o fume de cigarro demostraron aumentar a actividade de Nrf2 e NF-kB [97]. Ademais, estudos in vivo revelaron que a actividade de NF-kB diminúe nos fígados illados de Nrf2?/? ratos e actividade de unión NF-?B é menor en Nrf2?/? que nos ratos Nrf2+/+ [101]. Non obstante, as células endoteliais aórticas humanas tratadas co vector adenoviral Nrf2 inhiben os xenes de NF-?B abaixo sen afectar a actividade de NF-?B [8].
A activación da vía de sinalización Nrf2 desempeña un papel importante na expresión de encimas e xenes implicados na desintoxicación dos oxidantes reactivos aumentando a capacidade antioxidante das células no corpo humano. Aínda que hai moitos estudos de investigación dispoñibles hoxe, os mecanismos reguladores da activación Nrf2 non se entenden completamente. Tamén se atopou un posible papel da vía de sinalización Nrf2 no tratamento da inflamación. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Os estudos in vivo demostraron que Nrf2 desempeña un papel importante nas enfermidades inflamatorias que afectan a diferentes sistemas; Estes inclúen gastrite, colite, artrite, neumonía, dano ao fígado, enfermidades cardiovasculares, enfermidades neurodegenerativas e danos cerebrais. Nestes estudos, Nrf2?/? os animais mostraron síntomas máis graves de inflamación e danos nos tecidos que os animais WT. Polo tanto, crese que a vía de sinalización Nrf2 ten un efecto protector nas enfermidades inflamatorias. A instalación intra-traqueal da elastase pancreática porcina induce a enfermidade pulmonar obstrutiva crónica, especialmente o enfisema. Os ratos deficientes con Nrf2 son altamente susceptibles ao enfisema e a redución da expresión de HO-1, PrxI eo xene de antiproteasa SLPI ocorre en macrófagos alveolares. Nrf2 é considerado un regulador clave no sistema de defensa mediada por macrófagos contra a lesión pulmonar [102]. Ratinho Nrf2 deficiente con enfisema inducido por exposición ao fume de tabaco por mes 6 mostran aumento da inflamación broncoalveolar, tarada positivamente a expresión de marcadores de estrés oxidativo en alvéolos, e aumento da apoptose de células do septo alveolar, o que suxire que Nrf2 actúa contra o enfisema inducido por fume a través do aumento da expresión de antioxidante xenes [102], [103]. Con Nrf2 interrupción, inflamación das vías aéreas mediadas por alérgeno e asma utilizando complexo de inflamación ovalbumina mostra aumentada das vías aéreas, hiper-reactividade, hiperplasia das células caliciformes, e altos niveis de Th2 no lavado broncoalveolar e esplenócitos, mentres que os límites da vía de sinalización Nrf2 mediadas por vías aéreas eosinofilia , hipersecreción mucosa e hiperreactividade das vías respiratorias, así como inducir moitos xenes antioxidantes que impiden o desenvolvemento do asma [104]. A inxección de carragenina na cavidade pleural induce a pleurisy, ea acumulación 15d-PGJ2 nas células inflamatorias Nrf2 está limitada aos macrófagos peritoneales do rato. Durante a fase inicial da inflamación, 15d-PGJ2 activa Nrf2 e regula o proceso inflamatorio mediante a indución de HO-1 e PrxI. Un estudo tamén suxeriu que COX-2 ten un efecto antiinflamatorio na fase inicial pola produción de 15d-PGJ2 [105]. A administración oral de xNUMX% de dextrano sulfato de sodio durante 1 semana induce a colite asociada a alteracións histolóxicas que inclúen acortadores de criptas e infiltración de células inflamatorias no tecido do colon. Para protexer a integridade intestinal na colite, Nrf2 pode desempeñar un papel importante regulando citoquinas proinflamatorias e indución de enzimas desintoxicantes na fase II [51]. Nun modelo de rato Nrf2-knockout de sepsis pulmonar inducida por LPS, a actividade de NF-?B regula a influencia de citocinas inflamatorias como COX-2, IL-113, IL-6 e TNF? que son esenciais para iniciar e promover a inflamación [60]. Nrf2 reduce o dano inflamatorio regulando estes factores inflamatorios. Nestes modelos de inflamación aguda, a maior regulación das enzimas antioxidantes, as citoquinas proinflamatorias e os mediadores pola vía de sinalización Nrf2 reduce a lesión inflamatoria nos animais WT. Curiosamente, isto tamén se informou nos ratones Nrf2-knockout nos que os síntomas son marcadamente exacerbados en comparación cos ratones WT.
En resumo, comentamos experimentos que demostran que a vía de sinal Nrf2 desempeña un papel regulador en moitas áreas de inflamación, polo tanto, os axentes antiinflamatorios dependentes de Nrf2 son importantes para o tratamento de enfermidades inflamatorias.
As plantas foron fontes extraordinariamente ricas de compostos que activan o factor de transcrición Nrf2, que conduce á regulación reguladora dos xenes citoprotectores. Recentemente, realizáronse varios estudos para investigar os efectos de diferentes axentes antiinflamatorios, principalmente de orixe vexetal. Por exemplo, a curcumina é o ingrediente activo da azafrán e tamén se atopa en pequenas cantidades en xenxibre; Os isotiocianatos, especialmente os fenilisotiocianatos, son do brócoli, o apio e outros vexetais; e as antocianinas son de froitas e uvas [124]. Os estudos demostraron que todos estes axentes non só son bos antioxidantes, pero tamén teñen efectos antiinflamatorios potentes a través da indución Nrf2 [125], [126]. Polo tanto, o desenvolvemento de novos activadores antiinflamatorios de Nrf2 a partir de extractos de plantas atraeu moito interese na investigación médica.
Nos últimos anos realizáronse moitos experimentos con animais para confirmar as accións destes compostos. O artesunato úsase principalmente para a malaria grave, a malaria cerebral e as enfermidades autoinmunes reumáticas; tamén é eficaz na lesión pulmonar séptica. O artesunato activa a expresión de Nrf2 e HO-1, e esta última reduce a entrada de citocinas e leucocitos proinflamatorios ao tecido para previr a inflamación [127]. Pénsase que a isovitexina, extraída das cascas do arroz Oryza sativa, ten propiedades antiinflamatorias e antioxidantes; xoga un papel protector contra a lesión pulmonar aguda inducida polo LPS activando a vía Nrf2/HO-1 e inhibindo a MAPK e NF-?B [128]. O fimasartan, un bloqueador do receptor de angiotensina II recentemente popular que actúa sobre o sistema renina-anxiotensina, reduce a presión arterial; o uso de fimasartan para tratar ratos con obstrución ureteral unilateral inducida cirurxicamente reduce o estrés oxidativo, a inflamación e a fibrose mediante a regulación positiva de Nrf2 e a vía antioxidante e inhibindo RAS e MAPK [129]. A sapanona distribúese amplamente no sueste asiático, onde se usa como medicamento antigripal, antialérxico e neuroprotector; activa Nrf2 e inhibe NF-?B polo que pode ser beneficioso no tratamento de enfermidades relacionadas con Nrf2 e/ou NF-?B [130]. A bixina extraída das sementes de Bixin orellana úsase para enfermidades infecciosas e inflamatorias en México e América do Sur; diminúe os mediadores inflamatorios, a fuga dos capilares alveolares e o dano oxidativo de forma dependente de Nrf2 para aliviar a lesión pulmonar inducida pola ventilación e restaurar a morfoloxía pulmonar normal [131]. Outros compostos vexetais, como o galato de epigalocatequina, o sulforafano, o resveratrol, o licopeno e o extracto de té verde teñen efectos terapéuticos sobre enfermidades inflamatorias a través da vía de sinalización Nrf2 [132], [133], [134]. Recentemente, outro fitoquímico, o eriodictiol, que está presente nos cítricos, ten efectos antiinflamatorios e antioxidantes sobre a lesión renal inducida por cisplatino e a lesión pulmonar aguda inducida pola sepsis ao regular Nrf2, inhibindo NF-?B e inhibindo o expresión de citocinas en macrófagos [135], [136]. Non obstante, numerosos fitoquímicos mostran unha gran promesa para a prevención e o tratamento de diversas enfermidades humanas, e algúns xa entraron na fase de ensaios clínicos (táboa 2).
Estes compostos vexetais activan a vía de sinalización Nrf2 principalmente en forma de materiais electrofílicos que modifican os residuos de cisteína de Keap1, levando a un enlace nuclear Nrf2 libre co ARE, obtendo a activación da transcrición do xene correspondente.
Os isotiocianatos son algúns dos compostos vexetais máis importantes que pode obter na súa dieta. Neste video fago o caso máis completo para eles que se fixo. ¿A atención curta? Saltar ao teu tema favorito premendo un dos puntos de tempo a continuación. Cadro de cronograma completo a continuación.
Seccións clave:
Cadro de tempo completo:
Actualmente, moitas investigacións centráronse no papel da vía de sinalización Nrf2/Keap1/ARE na inflamación. Entre os encimas regulados pola Nrf2, HO-1 é un dos encimas representativos de resposta ao estrés. HO-1 ten propiedades antiinflamatorias e antioxidantes destacadas. En xeral, a vía de sinalización Nrf2 tamén regula negativamente as citocinas, os factores liberadores de quimiocinas, as MMPs e outros mediadores inflamatorios COX-2 e a produción de iNOS, que afectan directa ou indirectamente ás vías relevantes de NF-kB e MAPK e outras redes que controlan a inflamación. Suxírese que as vías de sinalización Nrf2 e NF-?B interactúan para regular a transcrición ou a función das proteínas diana augas abaixo. A supresión ou inactivación da actividade transcripcional mediada por NF-?B a través de Nrf2 probablemente ocorre na fase inicial da inflamación, xa que NF-?B regula a síntese de novo dunha serie de mediadores proinflamatorios. Non obstante, aínda hai algunhas limitacións na investigación, como se hai conexións entre Nrf2 e outras vías de sinalización como JAK/STAT, a importancia dos actuais activadores de Nrf2 derivados de fontes vexetais naturais na inflamación e como mellorar a actividade biolóxica. e mellorar a orientación destes compostos. Estes requiren unha validación experimental adicional.
Ademais, a vía de sinalización Nrf2 pode regular > 600 xenes [163], dos cales > 200 codifican proteínas citoprotectoras [164] que tamén están asociadas con inflamación, cancro, enfermidades neurodexenerativas e outras enfermidades importantes [165]. Crecentes evidencias suxiren que a vía de sinalización de Nrf2 está desregulada en moitos cancros, o que dá lugar a unha expresión aberrante da batería do xene Nrf2 dependente. Ademais, a inflamación xoga un papel importante nas enfermidades relacionadas co estrés oxidativo, especialmente no cancro. A aplicación de varios activadores de Nrf2 para contrarrestar a inflamación pode producir unha expresión aberrante dos xenes Nrf2 posteriores que induce a oncoxénese e resistencia á quimioterapia e/ou á radioterapia. Polo tanto, pódense desenvolver activadores altamente específicos de Nrf2 para minimizar os seus efectos pleiotrópicos. Varios activadores de Nrf2 demostraron unha mellora significativa das funcións antiinflamatorias nas enfermidades relacionadas co estrés oxidativo. O mellor exemplo de activador Nrf2 aprobado pola FDA e amplamente utilizado para o tratamento de enfermidades inflamatorias como a esclerose múltiple (EM) é o fumarato de dimetilo. Tecfidera (nome rexistrado de fumarato de dimetilo por Biogen) utilízase eficazmente para tratar as formas recurrentes de esclerose múltiple en gran número de pacientes [152]. Non obstante, a eficacia do uso de activadores de Nrf2 para tratar enfermidades inflamatorias require unha validación adicional para evitar os efectos nocivos de Nrf2. Polo tanto, o desenvolvemento de terapias para a actividade antiinflamatoria mediada por Nrf2 podería ter un impacto clínico significativo. Os estudos en curso sobre a vía de sinalización Nrf2 en todo o mundo dedícanse a desenvolver axentes terapéuticos altamente dirixidos para controlar os síntomas da inflamación e para previr e tratar o cancro, así como as enfermidades neurodexenerativas e outras enfermidades importantes.
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
En conclusión, Nrf2 detecta os niveis de estrés oxidativo no corpo humano e, en definitiva, axuda a promover a regulación das encimas e xenes antioxidantes e desintoxicantes. Debido a que a inflamación crónica causada por un aumento nos niveis de estrés oxidativo asociouse con enfermidades neurodegenerativas, Nrf2 pode desempeñar un papel esencial no tratamento de problemas de saúde como a enfermidade de Alzheimer, entre outros. O alcance da nosa información limítase aos problemas de saúde da columna vertebral e quiroprácticos. Para discutir o tema, non dubide en preguntar ao Dr. Jiménez ou en contacto connosco en�915-850-0900 .
Comisariado polo Dr. Alex Jiménez
Referencia de: Sciencedirect.com
A dor no xeonllo é un síntoma ben coñecido que pode ocorrer debido a unha variedade de lesións e / ou afeccións no xeonllo, incluíndo lesións deportivas. O xeonllo é unha das articulacións máis complexas do corpo humano xa que está composto pola intersección de catro ósos, catro ligamentos, varios tendóns, dous meniscos e cartilaxe. Segundo a Academia Americana de Médicos de Familia, as causas máis comúns de dor no xeonllo inclúen a subluxación rotular, a tendinite rotuliana ou o xeonllo do saltador e a enfermidade de Osgood-Schlatter. Aínda que a dor no xeonllo é máis probable que se produza en persoas maiores de 60 anos, a dor no xeonllo tamén pode ocorrer en nenos e adolescentes. A dor no xeonllo pódese tratar na casa seguindo os métodos RICE, con todo, as lesións graves no xeonllo poden requirir atención médica inmediata, incluída a atención quiropráctica.
***
Ámbito de práctica profesional *
A información aquí contenida en "Camiño de sinalización Nrf2: roles pivoteais na inflamación" non pretende substituír unha relación individual cun profesional da saúde cualificado ou un médico licenciado e non é un consello médico. Animámoslle a que tome decisións sobre a saúde baseándose na súa investigación e colaboración cun profesional sanitario cualificado.
Información do blog e debates de alcance
O noso ámbito de información limítase a quiropráctica, músculo-esqueléticos, medicamentos físicos, benestar, contribuíndo etiolóxico trastornos viscerosomáticos dentro de presentacións clínicas, dinámica clínica do reflexo somatovisceral asociado, complexos de subluxación, problemas de saúde sensibles e/ou artigos, temas e discusións de medicina funcional.
Proporcionamos e presentamos colaboración clínica con especialistas de diversas disciplinas. Cada especialista réxese polo seu ámbito profesional e a súa xurisdición de licenza. Usamos protocolos funcionais de saúde e benestar para tratar e apoiar a atención das lesións ou trastornos do sistema músculo-esquelético.
Os nosos vídeos, publicacións, temas, temas e coñecementos abarcan asuntos clínicos, cuestións e temas relacionados co noso ámbito de práctica clínica e apoian directa ou indirectamente o noso ámbito de práctica.*
A nosa oficina intentou razoablemente proporcionar citas de apoio e identificou o estudo ou estudos de investigación relevantes que apoian as nosas publicacións. Proporcionamos copias dos estudos de investigación de apoio dispoñibles para os consellos reguladores e o público logo de solicitude.
Entendemos que cubrimos asuntos que requiren unha explicación adicional de como pode axudar nun determinado plan de atención ou protocolo de tratamento; polo tanto, para debater máis sobre o tema anterior, non dubide en preguntar Dr. Alex Jiménez, DC, ou póñase en contacto connosco 915-850-0900.
Estamos aquí para axudarche a ti e á túa familia.
Bendicións
Dr. Alex Jiménez ANUNCIO, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*
e-mail: coach@elpasofunctionalmedicine.com
Licenciado como Doutor en Quiropráctica (DC) en Texas & Novo México*
Número de licenza de Texas DC TX5807, New Mexico DC Número de licenza NM-DC2182
Licenciada como enfermeira rexistrada (RN*) in Florida
Licenza Florida Licenza RN # RN9617241 (Nº de control 3558029)
Estado compacto: Licenza multiestatal: Autorizado para Practicar en Estados 40*
Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
A miña tarxeta de visita dixital
Para persoas que teñen dificultades para moverse debido a dor, perda de rango de... Le máis
Pode comprender os desexos nocturnos axudar ás persoas que comen constantemente pola noite a planificar comidas que satisfagan... Le máis
Como os profesionais da saúde nunha clínica quiropráctica ofrecen un enfoque clínico para recoñecer o deterioro... Le máis
Pode unha máquina de remo proporcionar un adestramento de corpo enteiro para persoas que buscan mellorar a forma física? Remar… Le máis
Para as persoas que se senten regularmente para traballar e están caendo cara adiante, pode fortalecer o romboide... Le máis
Os deportistas poden incorporar terapia MET (técnicas de enerxía muscular) para reducir os efectos similares á dor de... Le máis