Bifosfonatos: mecanismo de acción e papel na práctica clínica

by spinedoctors | dor crónica, saúde, Estudos de investigación, Tratamentos, Benestar

Bifosfonatos son un tipo de medicamento / medicamento que bloquea a perda de densidade ósea para tratar enfermidades relacionadas coa osteoporose. Son prescritos con máis frecuencia para o tratamento da osteoporose. Os bifosfonatos teñen dous grupos de fosfonato. A evidencia demostra que reducen a probabilidade de fracturas nas mulleres posmenopáusicas con osteoporose.

O tecido óseo sofre unha remodelación continua que se almacena para proporcionar equilibrio ou homeostase, a través dos osteoblastos que xeran osos e os osteoclastos que arruinan o óso. Os bifosfonatos inhiben a dixestión ósea ao alentar aos osteoclastos a sufrir apoptosis ou morte celular.

Os usos dos bisfosfonatos inclúen a prevención e tratamento da osteoporose, a enfermidade de óso de Paget, metástasis ósea (con ou sen hipercalcemia), mieloma múltiple, hiperparatiroidismo primario, osteogénesis imperfecta, displasia fibrosa e outras condicións que presentan fragilidade ósea. O seguinte artigo ten por obxecto discutir o mecanismo de acción e papel na práctica clínica dos bisfosfonatos.

Abstracto

Os bisfosfonatos son axentes primarios no actual arsenal farmacolóxico contra a perda ósea mediada por osteoclastos debido á osteoporose, a enfermidade de Paget, ósos malignos metastásicos ao óso, mieloma múltiple e hipercalcemia de neoplasia. Ademais dos usos actualmente aprobados, os bifosfonatos son normalmente prescritos para a prevención e tratamento dunha variedade de outras condicións esqueléticas, como baixa densidade ósea e osteogénesis imperfecta. Non obstante, o recente recoñecemento de que o uso de bifosfonato está asociado a condicións patolóxicas incluíndo a osteonecrosis da mandíbula agudizou o nivel de escrutinio do uso xeneralizado actual da terapia con bifosfonatos. Empregando as palabras clave bifosfonato e práctica clínica nunha procura de literatura PubMed desde xaneiro 1, 1998, ata 1 2008, repasamos a comprensión actual dos mecanismos polos que os bifosfonatos exercen os seus efectos nos osteoclastos, discuten o papel dos bisfosfonatos na práctica clínica e destacar algunhas áreas de preocupación asociadas ao uso de bifosfonato.

introdución

Desde a súa introdución á práctica clínica máis que 3 hai décadas, os bisfosfonatos foron utilizados cada vez máis para unha serie de trastornos do esqueleto. Os bisfosfonatos son agora usados ​​para tratar condicións tan variadas como trastornos esqueléticos hereditarios en nenos, osteoporose postmenopáusica e inducida por glucocorticoides (GIO) e metástasis óseas en pacientes con neoplasias. Os bisfosfonatos poden ofrecer un beneficio clínico substancial en condicións nas que un desequilibrio entre a formación de óso mediada por osteoblastos e a reabsorción ósea mediada por osteoclastos é unha patoloxía da enfermidade; con todo, a asociación recientemente recoñecida de uso de bifosfonato con condicións patolóxicas, incluíndo estados de baixa rotación ósea con fracturas patolóxicas resultantes, osteonecrosis da mandíbula (ONJ), e un incremento da fibrilación auricular provocou un maior escrutinio para o amplo uso actual de terapia con bisfosfonato.

A literatura de PubMed a partir de xaneiro 1, 1998, 1, 2008, foi revisada utilizando bifosfonato e práctica clínica como termos de busca. Os artigos adicionais que non se obtiveron na busca primaria identificáronse mediante a avaliación da literatura referida nos artigos revisados. Presentamos datos sobre o desenvolvemento de bisfosfonatos como axentes terapéuticos, os mecanismos propostos polos que estes axentes exercen os seus efectos e as funcións actuais da terapia con bifosfonatos na práctica clínica. Ademais, abordamos algunhas áreas de preocupación para os médicos e chamamos a atención a algúns problemas actualmente sen resolver asociados co uso de bifosfonato.

Estrutura química como base para a actividade clínica

Estruturalmente, os bifosfonatos son derivados químicamente estables do pirofosfato inorgánico (PPi), un composto natural no que 2 grupos fosfato están unidos por esterificación (Figura 1, A). Nos humanos, o PPi é liberado como un subproduto de moitas das reaccións sintéticas do corpo; así, pódese detectar facilmente en moitos tecidos, incluíndo sangue e ouriños.1 Estudos pioneiros da década de 1960 demostraron que o PPi era capaz de inhibir a calcificación uníndose a cristais de hidroxiapatita, o que levou á hipótese de que a regulación dos niveis de PPi podería ser o mecanismo que se regula a mineralización ósea.2

Do mesmo xeito que o seu PPi analóxico natural, os bisfosfonatos teñen unha afinidade moi elevada polo mineral óseo porque se unen aos cristais de hidroxiapatita. Así, a retención de esqueleto bifosfonato depende da dispoñibilidade de sitios de unión de hidroxiapatita. Os bisfosfonatos son incorporados preferentemente a sitios de remodelación ósea activa, como ocorre habitualmente en condicións caracterizadas por un volume de negocio esquelético acelerado. O bisfosfonato non retido no esqueleto elimínase rapidamente da circulación por excreción renal. Ademais da súa capacidade para inhibir a calcificación, os bisfosfonatos inhiben a degradación da hidroxiapatita, o que suprime eficazmente a resorción ósea. 3 Esta propiedade fundamental dos bisfosfonatos levou á súa utilidade como axentes clínicos. Máis recentemente, suxeriuse que os bisfosfonatos tamén funcionan para limitar tanto os osteoblastos como a apoptose dos osteocitos. 4,5 A importancia relativa desta actividade para a actividade de bifosfonato está descoñecida.

A modificación da estrutura química dos bifosfonatos ampliou as diferenzas entre as concentracións efectivas de bifosfonatos necesarias para a actividade antiresorptiva en relación ás que inhiben a mineralización da matriz ósea, facendo que as concentracións circulantes de todos os bifosfonatos que se usan actualmente na práctica clínica sexan activas esencialmente só para a inhibición da resorción esquelética .1 Como se mostra na figura 1, A, a estrutura do núcleo dos bifosfonatos difiere só lixeiramente da PPi porque os bifosfonatos conteñen un carbono central non hidrolizable; mantéñense os grupos fosfato que flanquean este carbono central. Como se detalla na Figura 1, B e distinto do PPi, case todos os bifosfonatos no uso clínico actual tamén teñen un grupo hidroxilo unido ao carbono central (denominado posición R1). Os grupos fosfato flanqueandores proporcionan aos bisfosfonatos unha forte afinidade polos cristais de hidroxiapatita no óso (e tamén se ven en PPi), mentres que o motivo hidroxilo aumenta aínda máis a capacidade dun bifosfonato de unir o calcio. Colectivamente, os grupos fosfato e hidroxilo crean unha interacción terciaria e non binaria entre o bifosfonato e a matriz ósea, dando aos bifosfonatos a súa notable especificidade para o óso.

Aínda que os grupos fosfato e hidroxilo son esenciais para a afinidade de bifosfonato pola matriz ósea, a porción estrutural final (en posición R2) unida ao carbono central é o principal determinante da potencia dun bifosfonato para a inhibición da resorción ósea. A presenza dun grupo nitróxeno ou amino aumenta a potencia antiresorptiva do bisfosfonato entre 10 e 10,000 en relación aos bisfosfonatos que non conteñen nitróxeno, como o etidronato.1,6 Os estudos recentes (descritos posteriormente) definen o mecanismo molecular polo cal o nitróxeno- que conteñen bifosfonatos inhiben a actividade dos osteoclastos.

Unha característica farmacolóxica crítica de todos os bisfosfonatos é a súa elevada afinidade e consecuente deposición no óso en relación con outros tecidos. Esta alta afinidade polo mineral óseo permite aos bisfosfonatos alcanzar unha alta concentración local en todo o esqueleto. En consecuencia, os bisfosfonatos convertéronse na principal terapia para os trastornos esqueléticos caracterizados por remodelación esquelética excesiva ou desequilibrada, na que as actividades de osteoclastos e osteoblastos non están ben unidas, o que leva á resorción ósea mediada por osteoclastos.

Os bisfosfonatos que non conteñen nitróxeno (etidronato, clodronato e tiludronato) (Figura 1, B) son considerados bifosfonatos de primeira xeración. Pola súa estreita semellanza estrutural co PPi, os bifosfonatos que non conteñen nitróxeno incorpóranse ás moléculas de adenosina trifosfato (ATP) recentemente formadas polo ARN sintetase de transferencia de aminoacil clase II tras a captación mediada por osteoclastos da superficie mineral ósea. destes análogos do ATP non hidrolizables crese que son citotóxicos para os osteoclastos porque inhiben múltiples procesos celulares dependentes do ATP, o que leva á apoptose dos osteoclastos.

A diferenza dos primeiros bifosfonatos, os bifosfonatos de segunda e terceira xeración (alendronato, risedronato, ibandronato, pamidronato e ácido zoledrónico) teñen cadeas laterais R2 que conteñen nitróxeno (Figura 1, C). O mecanismo polo que os bifosfonatos que conteñen nitróxeno promoven a apoptose dos osteoclastos é distinto ao dos bifosfonatos que non conteñen nitróxeno. Como se ilustra elegantemente en estudos recentes, os bifosfonatos que conteñen nitróxeno únense e inhiben a actividade da farnesil pirofosfato sintase, un encima regulador clave na vía do ácido mevalonico fundamental para a produción de colesterol, outros esterois e lípidos isoprenoides6,7 (Figura 2, A). é probable que o análogo sexa unha función directa da capacidade dos bifosfonatos para adherirse e reterse selectivamente dentro do óso antes da endocitose dentro dos osteoclastos durante a disolución de minerais ósea mediados por osteoclastos e a dixestión da matriz (Figura 2, B). Dado o feito de que case todos os pacientes reciben agora tratamento cos bisfosfonatos máis potentes que conteñen nitróxeno en vez dos bisfosfonatos que non conteñen nitróxeno, o resto desta revisión céntrase nesta clase máis recente de bifosfonatos.

Características clínicas adicionais

Aínda que a indución mediada por bifosfonatos da apoptose dos osteoclastos non se pode medir directamente dentro do contexto clínico, considérase unha redución temporal nos marcadores bioquímicos de resorción ósea (nomeadamente produtos de degradación de amino e carboxil-terminais do coláxeno tipo 1 no soro e na urina) despois do inicio do bifosfonato un substituto razoablemente fiable da eficacia e potencia do bifosfonato. A supresión máxima da resorción ósea prodúcese dentro de aproximadamente 3 meses desde o inicio da terapia oral con bifosfonato dada diariamente, semanalmente ou mensualmente e permanece aproximadamente constante coa continuación do tratamento.10-12 A supresión suprímese máis rapidamente despois da administración intravenosa (IV) de bifosfonato que despois da administración oral terapia con bifosfonatos.

Como podería anticiparse, a duración da supresión é en gran parte unha función da potencia bifosfonada para a unión de matriz mineral, de xeito que o bisfosfonato máis potente, o ácido zoledrónico, a unha dose de 4 mg13 ou 5 mg (a dose aprobada pola Food and Drug Administration [FDA] para a osteoporose), 14 suprime de forma eficaz os marcadores bioquímicos da reabsorción ósea ata un ano 1 en mulleres con osteoporose postmenopáusica. Aínda que a vida media biolóxica precisa dos bisfosfonatos que conteñen nitróxeno actualmente seguen sendo obxecto de debate en gran parte debido a desafíos técnicos necesarios para determinar os niveis de bifosfonato na urina e soro, as estimacións para o potente alendronato de bifosfonato suxiren unha vida media biolóxica de máis de 10 anos despois da administración de dose única IV. 15

Unha característica crítica que rexe a farmacoloxía clínica dos bifosfonatos é a súa biodisponibilidade. Como clase, os bifosfonatos son moi hidrófilos. En consecuencia, son mal absorbidos do tracto gastrointestinal despois da administración oral (xeralmente cunha absorción de <1% para unha dose oral), en vez de someterse a un transporte paracelular porque non son lipofílicos.16 Ademais, só aproximadamente o 50% do medicamento absorbido é selectivo. retido no esqueleto, mentres que o resto elimínase na urina sen ser metabolizado. A captación e retención do esqueleto dependen principalmente dos factores do hóspede (función renal, taxa prevalente de rotación ósea e dispoñibilidade do sitio de unión) e da potencia do bifosfonato para a matriz ósea.12 A cantidade de bifosfonato retida despois da administración oral ou intravenosa varía moito entre os pacientes e en condicións clínicas e crese principalmente que reflicte variacións na rotación ósea

Un impedimento previo para moitos pacientes que recibiron a terapia de bifosfonato oral foi o inconveniente asociado á administración oral diaria (que requiría que os pacientes permanecesen en posición vertical durante uns minutos 30 e abstivéronse de comer calquera alimento tanto 2 horas antes como polo menos 30 minutos despois da inxestión da pílula) e o relativamente común asociación con síntomas gastrointestinais. O desenvolvemento máis recente de preparacións farmacolóxicamente equivalentes que permiten a administración oral dunha vez por semana (alendronato ou risedronato) ou mesmo mensual (ibandronato ou risedronato) afectou profundamente a entrega de bisfosfonato para a maioría dos pacientes para os que era conveniente (e por tanto a adhesión á terapia) e correspondente levou a taxas máis altas de adherencia. 17,18 Ademais, a dispoñibilidade de preparados IV (pamidronato, ibandronato e ácido zoledrónico), que para a maioría das condicións clínicas requiren unha dosificación aínda menos frecuente, eliminou os efectos adversos gastrointestinais realizados por algúns pacientes xestionados con bisfosfonatos orais, aínda que a taxa de reaccións en fase aguda caracterizada por síntomas de flulya (febre de baixo grao, mialgias e artralgias ou dor de cabeza) aumenta en pacientes que reciben tratamento de bisfosfonato oral en vez de IV.

Papel na práctica clínica

Como se mencionou anteriormente, os bifosfonatos promoven a apoptose dos osteoclastos implicados activamente na degradación do mineral na superficie ósea. En consecuencia, os bifosfonatos convertéronse na terapia principal para o tratamento de condicións esqueléticas caracterizadas por un aumento da resorción ósea mediada por osteoclastos. Esta resorción excesiva subxace en varias condicións patolóxicas para as que agora se usan comunmente os bifosfonatos, incluíndo múltiples formas de osteoporose (xuvenil, postmenopáusica ou involutiva [senil], inducida por glucocorticoides, inducida por transplante, inducida por inmobilidade e relacionada coa privación de andróxenos), Enfermidade de Paget ósea, osteoxénese imperfecta (OI), hipercalcemia e malignidade metastásica ósea.

Aínda que cada un dos bifosfonatos que conteñen nitróxeno é máis potente que os bifosfonatos que non conteñen nitróxeno, a súa capacidade para suprimir a actividade dos osteoclastos (medida por marcadores bioquímicos de rotación ósea) varía. Non obstante, aínda está por determinar se a supresión superior da rotación ósea é relevante para a prevención de fracturas. De feito, os datos suxiren que a adhesión á terapia de bifosfonato a longo prazo, en lugar do bifosfonato específico empregado, é o factor máis importante para determinar a eficacia do tratamento para limitar o risco de fractura.19,20 En consecuencia, os estudos que examinan a adhesión á terapia de bifosfonato suxiren que, por atendendo ás preocupacións dos pacientes sobre a seguridade e o tempo de medicación, os médicos poden mellorar significativamente a adherencia.21 Non se sabe actualmente se a dosificación semanal ou mensual de bifosfonato oral leva a maiores taxas de adherencia á terapia.

osteoporose

A condición clínica máis común para a que se usa a terapia con bifosfonatos é a osteoporose, unha condición esquelética caracterizada por unha resistencia ósea comprometida, o que supón un aumento do risco de fractura. Como se indicou anteriormente, a osteoporose é unha enfermidade clínica heterogénea cunha variedade de orixes, incluíndo a perda hormonal (posmenopáusica e andrógenos), iatrogénica (inducida por glucocorticoides e relacionada co transplante), física (inmobilidade) e xenética (por exemplo, xuvenil e Asociado a OI). Moitas veces, estas condicións se solapan en pacientes individuais.

A osteoporose postmenopáusica caracterízase por un desequilibrio entre a reabsorción ósea mediada por osteoclastos e a formación de óso mediada por osteoblastos de forma que aumenta a resorción ósea. Este desequilibrio relativo leva á diminución da masa ósea, ao deterioro da microarquitectura ósea e ao aumento do risco de fractura. Durante as últimas décadas de 2, a terapia con bifosfonados converteuse na principal intervención clínica para a osteoporose postmenopáusica debido á capacidade dos bifosfonatos de suprimir selectivamente a actividade dos osteoclastos e así retardar a reabsorción ósea. Crese que a redución da fractura e os aumentos concomitantes da densidade ósea vistos xeralmente co uso de bifosfonato resultan dun descenso na frecuencia de activación de novas unidades de remodelación formadas por osteoclastos, con preservación relativa (polo menos inicialmente) da actividade dos osteoblastos. Polo tanto, a estabilización inicial e a retención da conectividade trabecular permiten prolongar a duración da deposición mineral secundaria no andamio estrutural, aumentando así a porcentaxe de unidades estruturais óseas que alcanzan un grao máximo de mineralización.22 Este aumento no grao medio de A mineralización esquelética subxace tanto a mellora da densidade ósea como a redución do risco de fractura tras a terapia con bifosfonato.

É importante destacar que este papel dos bifosfonatos foi indirectamente reforzado pola terminación precoz do brazo de estróxenos e progesterona da Women’s Health Initiative (WHI), debido á preocupación polo aumento das taxas de enfermidade das arterias coronarias e cancro de mama entre as mulleres que reciben terapia hormonal. Para a maioría dos profesionais e pacientes, os resultados de WHI limitaron efectivamente a práctica do tratamento da osteoporose postmenopáusica con terapia de substitución hormonal, a pesar das fortes evidencias proporcionadas no WHI e estudos anteriores de que o estróxeno é altamente eficaz na prevención de fracturas.

Entre os bifosfonatos orais demostrouse de forma concluínte tanto o alendronato como o risedronato que reducen o número de fracturas vertebrais24 e 26 de cadeira, a progresión de 24,27 de deformidades vertebrais e a perda de altura en mulleres posmenopáusicas con osteoporose.28 Ibandronato, desenvolvido máis recentemente e dispoñible demostrouse que, tanto en preparacións orais como intravenosas, reduce só o risco de fractura vertebral, 29,30, aínda que as estimacións do tamaño da mostra usadas non permitiron a potencia suficiente para detectar un efecto nas fracturas non vertebrais ou de cadeira. Na táboa compárase a redución relativa do risco de fractura en sitios vertebrais, de cadeira e non vertebrais en mulleres posmenopáusicas con osteoporose coñecida despois de 3 anos de tratamento con bifosfonatos.

As reducións na incidencia de fracturas prodúcense antes de cambios demostrables (medidos por absorptiometría de raios X de enerxía dobre [DXA]) na densidade mineral ósea (DMO), o que suxire que a estabilización da microarquitectura esquelética existente ou a diminución da rotación ósea son suficientes para a redución do risco de fractura. o uso de alendronato a doses de 31 mg durante ata 10 anos foi ben tolerado e non se asociou a resultados esqueléticos adversos.10 Mentres que case todos os ensaios de osteoporose nos que se utilizou a terapia con bifosfonato implicaron mulleres postmenopáusicas, os ensaios xerais que examinaron homes con diagnóstico de masa ósea baixa ou osteoporose demostraron respostas similares á terapia con bifosfonatos

Na extensión de longo prazo de xuízo de intervención de fracturas, as mulleres postmenopáusicas con dobre de pescozo femoral baja (pero non necesariamente con osteoporose definida por DXA) foron tratadas con alendronato diario para anos 5 e logo aleatorios para recibir alendronato ou placebo durante outros anos. As mulleres que interromperon a terapia con alendronato tiñan estatísticas significativas, aínda que clínicamente relativamente pequenas, diminuíron na DMO e aumentaron os marcadores bioquímicos da rotación ósea en comparación con mulleres que continuaron a terapia. 5 É importante destacar que non se atoparon diferenzas significativas nin de fracturas non vertebrales nin de todas as fracturas clínicas; con todo, houbo un risco lixeiramente superior (e estatisticamente significativo) de fracturas vertebrales clínicas no grupo placebo (risco absoluto, 36%), pero este non foi un punto final do estudo primario ou secundario. Os estudos formais de cesamento de alendronato con máis potencia estatística para a avaliación de fracturas despois da interrupción como punto final primario ou doutros bisfosfonatos aínda non estableceron que, para polo menos algúns pacientes con osteoporose postmenopáusica, unha festa de drogas podería ser razoable despois dun período de terapia con bifosfonatos .

Os estudos iniciais utilizaron a dosificación diaria de bisfosfonato; estudos máis recentes centráronse na dosificación semanal (alendronato e risedronato) ou mensual (ibandronato, e máis recentemente risedronato37), os réximes que se cre que teñen equivalencia farmacodinámica á dosificación diaria de cada fármaco. Non obstante, todos os estudos realizados ata a data utilizando terapia bifosfonada oral semanal ou mensual intermitentes dependeron de marcadores de substitución, como marcadores bioquímicos da reabsorción ósea ou cambios na DMO medidos por DXA, en vez de resultados primarios da fractura, para determinar a eficacia. En contraste, o ensaio BONE, no que se administrou o ibandronato oral cada dous días para as doses 12 cada mes de 3, reduciu as fracturas vertebrais con dosificación intermitente, aínda que este réxime de dosificación non está aprobado pola FDA para o tratamento da osteoporose postmenopáusica. Non obstante, crese que a terapia intermitente semanal ou mensual é bioloxicamente equivalente para a prevención de fracturas e converteuse no estándar de atención.

Máis recentemente, tanto o ibandronato como o ácido zoledrónico foron aprobados para a administración IV para tratar a osteoporose postmenopáusica. Mentres que o ibandronato está aprobado para a administración trimestral, o ácido zoledrónico está aprobado para a administración anual. Durante o período de estudo dos resultados de saúde e redución de Números de ácido zoledrónico unha vez por ano (XHUMX), a administración anual de ácido zoledrónico IV diminuíu significativamente na redución vertebral (redución 3%), na cadeira (redución 70%) e non vertebral (41 % de redución) fracturas, con incremento significativo da DMO na columna lumbar, na cadeira e no pescozo femoral. 25 Ademais, recentemente demostrouse que a administración de ácido zoledrón IV nos días 14 de reparación quirúrgica de fractura de cadeira e anualmente reduciu a incidencia de calquera fractura clínica nova por 90% e asociada a unha redución de mortalidade% 35.28 Ademais, en pacientes que foron tratados con alendronato semanal durante polo menos 38 ano, o cambio ao ácido zoledrónico anual non foi inferior á continuación do alendronato, pero a administración anual Os pacientes preferíronse. 1 Se as preparacións IV serán formulacións preferidas de bifosfonatos para a xestión da osteoporose postmenopáusica ou afección Non se coñece a fractura da cadeira. Non obstante, está claro que a entrega de bisfosfonatos IV é particularmente útil se a adherencia ou a tolerancia gastrointestinal é unha barreira para a terapia oral ou se os pacientes prefiren a conveniencia relativa da terapia con bisfosfonato IV.

Finalmente, varios estudos centráronse no momento óptimo da terapia con bifosfonatos para o tratamento da osteoporose xunto con outros axentes farmacolóxicos con actividade esquelética. Aínda que a combinación dun bifosfonato con estróxenos ou co modulador selectivo do receptor de estróxenos raloxifeno leva a un aumento lixeiramente maior da DMO que o tratamento cun bifosfonato só, non hai bos datos de ensaios clínicos sobre as taxas de fracturas que admiten o uso rutineiro destas combinacións. avaliou pacientes que reciben hormona paratiroidea humana (PTH) de lonxitude recombinante de 40,41 a 1 ou o fragmento de PTH 84 a 1 (teriparatida) .34 42 En xeral, o tratamento previo con bifosfonato parece romper a resposta esquelética anabólica inducida por PTH, como fai un tratamento concomitante usando bifosfonato e PTH ou teriparatida.44 Os efectos anabólicos esqueléticos máis robustos vense en pacientes que reciben o tratamento inicial con PTH e posteriormente mantéñense coa terapia de bifosfonato.45,46

Osteoporose asociada ao transplante e aos glucocorticoides

Mentres que os bisfosfonatos convertéronse na principal opción terapéutica para o tratamento da osteoporose postmenopáusica, poucos recoñecen que a terapia con glucocorticoides leva á perda ósea. Un estudo recente atopou que a maioría dos pacientes que recibiron terapia de glucocorticoides a longo prazo non recibiron unha avaliación regular de DMO nin unha receita para calquera medicamento para a xestión da osteoporose. 49 Numerosos ensaios clínicos determinaron agora que os bisfosfonatos son altamente eficaces para limitar as perdas óseas en pacientes que reciben glucocorticoides ou transplantes. . Os traballos recentes demostraron que, en pacientes que recibían unha dose diaria de polo menos 7.5 mg de prednisona, o alendronato impedía que a perda ósea fose máis eficaz do que o análogo de vitamina D3 alfacalcidol.50 Ademais, en pacientes tratados con glucocorticoides con alto risco de fractura, incluíndo aqueles cun historial de fracturas, aqueles con artrite reumatoide ou aqueles que reciben altas doses de glucocorticoides, a terapia con bisfosfonato é efectiva.

En consecuencia, o risedronato aprobouse nos Estados Unidos tanto para a prevención como para o tratamento de GIO e o alendronato para o tratamento de GIO. Ambos son máis eficaces cando a inxestión de calcio e a inxestión de vitamina D son adecuadas. Tamén se demostrou que o tratamento IV con pamidronato ou ibandronato limita a perda esquelética da terapia con glicocorticoides, 52,53, aínda que ningún dos dous está aprobado aínda para esta indicación. Cabe destacar que varios estudos documentaron que a terapia oral e bifosfonato IV son capaces de limitar a perda ósea que se produce frecuentemente con órganos sólidos54-58 ou transplante de medula ósea.

Finalmente, un estudo recente mostrou que os pacientes con GIO tratados con teriparatida tiñan un aumento maior na DMO lumbar e menos novas fracturas vertebrales que os que recibiron alendronato diario no transcurso dos meses 18.63 Se o teriparatida debe suplantar a terapia bifosfonato como tratamento Non se coñece a elección para os pacientes con osteoporose establecida que reciben terapia glucocorticoide a longo prazo.

Osteoporose inducida pola inmobilidade e outras causas da perda ósea aguda

Os pacientes inmobilizados, como os que presentan unha lesión medular ou un evento cerebrovascular recente, sofren unha rápida perda de óso, o que supón un aumento substancial do risco de fractura, hipercalcemia e frecuentemente nefrolitíase. Dous terapia oral (alendronato) 64 e IV (pamidronato) 65 bifosfonato demostrou atenuar esta perda ósea e reducir os marcadores bioquímicos da reabsorción ósea. Non obstante, o número de ensaios clínicos realizados con estas dúas drogas segue sendo pequeno. Por iso, segue a ser determinada a incidencia de fracturas, as taxas de nefrolitíase e a seguridade a longo prazo.

A diferenza da perda ósea xeneralizada que ocorre tras a inmobilización, a perda ósea periprotética localizada con afrouxamento do implante asociado é unha complicación frecuente en pacientes que se someten a artroplastia total de cadeira sen cemento. Tanto alendronate66 como risedronate67 atenúan esta perda ósea periprotética aguda do fémur proximal, aínda que aínda non se informou o efecto a longo prazo do tratamento con bisfosfonato no mantemento da integridade do implante.

Enfermidade de óso de Paget

Mentres que a osteoporose posmenopáusica caracterízase pola perda ósea xeneralizada debido ao aumento da actividade dos osteoclastos, a enfermidade ósea de Paget implica 1 ou máis áreas de remodelación ósea desordenada, na que a reabsorción ósea acelerada mediada polos osteoclastos é seguida dunha deposición ósea imperfecta mediada polos osteoclastos.68 A mestura resultante. Os ósos tecidos e lamelares mal formados adoitan producir dor, fracturas e deformidades graves, incluíndo a inclinación dos ósos longos que soportan peso, o aumento do tamaño do cranio ou outras numerosas deformidades do esqueleto. Como pedra angular da terapia para a enfermidade ósea de Paget, os bifosfonatos suprimen profundamente o aumento da reabsorción ósea subxacente á enfermidade, o que xeralmente leva á normalización dos niveis de fosfatase alcalina sérica que se usan para controlar a actividade da enfermidade. Os bisfosfonatos orais (alendronato69 e risedronato70) e IV (pamidronato71 e o ácido zoledrónico recentemente aprobado72) están todos aprobados pola FDA para o tratamento da enfermidade de Paget dos ósos e substituíron en gran medida as terapias anteriores aprobadas pola FDA (bisfosfonatos e calcitonina que non conteñen nitróxeno). porque a súa capacidade para suprimir a actividade dos osteoclastos é superior.

Bisfosfonatos en malignidade

Moitos tipos de cancro son osteotrópicos e se metastatizan no esqueleto (incluíndo pero non limitados as neoplasias primarias do peito, próstata, pulmón ou ril) ou crecen principalmente na medula ósea (mieloma múltiple), onde este crecemento adoita causar hipercalcemia, grave dor ósea, destrución do esqueleto e fracturas patolóxicas. De feito, o esqueleto é o lugar máis común de enfermidade metastásica, e 90% ou máis dos pacientes con cancro avanzado desenvolven lesións esqueléticas.

Cancro de peito

Para pacientes con cancro de mama metastásico ao óso, o tratamento con preparados IV de pamidronato,74-76 ácido zoledrónico77,78 e ibandronato79 demostrou aliviar substancialmente a dor esquelética e reducir as complicacións esqueléticas. Dos bifosfonatos orais que conteñen nitróxeno, só o ibandronato (administrado nunha dose diaria de 50 mg) foi eficaz para reducir a dor ósea e limitar as complicacións óseas do cancro de mama.80,81

Se o uso de bifosfonatos ten un papel auxiliar no tratamento de mulleres con cancro de mama pero ningunha evidencia de metástasis esqueléticas é descoñecida actualmente, pero suxírase polo descubrimento provocativo de que as mulleres con cancro de mama operable clínicamente limitado que recibiron clodronato para os anos 2 tiñan reducións significativas estatisticamente desenvolvemento de metástasis óseas durante a terapia con bifosfonatos, así como reducións da mortalidade global cando foron seguidas por anos 6.82 Aínda que a terapia con bifosfonato para mulleres que reciben tratamento hormonal do cancro de mama recibiu menos atención, o importante papel de limitar a rotación ósea a mantense a integridade do esqueleto (particularmente entre as mulleres premenopáusicas nas que se introduciu unha deficiencia farmacolóxica de estrogênio). 83 quedan por determinar as estratexias óptimas de xestión de bisfosfonatos correspondentes a numerosos réximes de ablación ovárica farmacolóxica dispoñibles. ácido edrónico (4 mg IV dado cada mes de 6) 84 demostrouse recentemente para previr a perda ósea en mulleres premenopáusicas que reciben terapia baseada no sistema endocrino para o cancro de mama sensible á hormona. Do mesmo xeito, en mulleres postmenopáusicas con cancro de mama precoz e dependente de hormonas, recentemente mostrouse risedronato oral para previr a perda ósea naqueles que reciben terapia co inhibidor da aromatase.

Cáncer de próstata

O cancro de mama caracterízase por lesións osteolíticas, pero as metástases óseas do cancro de próstata foron descritas como osteoblásticas. Recoñeceuse recentemente o papel do aumento da reabsorción ósea no cancro de próstata metastásico.86 Entre os bisfosfonatos, só se demostrou que o ácido zoledrónico reduce os eventos relacionados co óso esquelético en homes con cancro de próstata refractario ás hormonas,87,88 cunha redución do risco absoluto. do 11% aos 2 anos en comparación co placebo.

Como ocorre coas mulleres sometidas a ablación hormonal química, os homes con cancro de próstata sensible á hormona que reciben terapia de privación de andrógenos poden beneficiarse dun bo uso de bisfosfonato. Mentres que a terapia con pamidronato IV impediu a perda ósea tanto na cadeira coma na columna vertebral en homes con cancro de próstata non metástica que recibiron terapia de agonista hormonal liberadora de gonadotropina, 89 demostrou recentemente que unha única dose anual de ácido zoledrón IV levou a aumentar tanto a columna como a cadeira DMO (en lugar dos descensos observados en pacientes que recibiron placebo). Estes resultados demostran que o tratamento bisfosfonato IV anual pode ser un complemento útil para manter a integridade do esqueleto no men90 privado andróxeno e son similares aos resultados obtidos cun esquema de dosificación máis frecuente. 91 tamén se mostrou recentemente nunha dose diaria de 2.5 mg. para evitar a perda de DMO na cadeira e asociado cun aumento de 4.9% na columna lumbar. 92

Mieloma múltiple

No mieloma múltiple, a proliferación clonal de células plasmáticas malignas dentro da cavidade da medula ósea produce osteólise e destrución do esqueleto, o que supón gran parte da morbilidade asociada á enfermidade. Múltiples estudos demostraron que tanto o pamidronato como o ácido zoledrónico teñen un importante papel paliativo na redución da incidencia da hipercalcemia e dos eventos relacionados co óso esquelético asociados co mieloma93, poñendo os bifosfonatos IV no centro das terapias actuais para previr e tratar o mieloma asociado. enfermidade dos ósos. Na actualidade, ningún dato apoia a terapia con bisfosfonatos para pacientes con mieloma latente, mieloma sen enfermidade ósea asociada ou gammapatía monoclonal de significado indeterminado, nin se recomenda a terapia con bisfosfonatos por vía oral para o tratamento da enfermidade esquelética asociada ao mieloma.

Tendo en conta que os pacientes con mieloma múltiple teñen a maior incidencia de ONJ entre todos os pacientes oncolóxicos que reciben terapia con bisfosfonato, a elección do bisfosfonato, a dosificación e a duración da terapia foron o foco de debate considerable, acumulando as directrices de práctica clínica da American Society of Clinical Oncology96 e, máis recentemente, unha declaración de consenso da Mayo Clinic Myeloma Group97 sobre a base dunha revisión exhaustiva da literatura en evolución. Na declaración do consenso de Mayo, a infusión mensual de pamidronato (por mor dun alto risco percibido de ONJ en pacientes que reciben ácido zoledrónico) foi favorecida, coa interrupción despois de 2 anos se os pacientes conseguen remisión e non requiren máis tratamento de mieloma. Se o tratamento activo aínda é necesario, o pamidronato pode ser continuado a un horario reducido de cada mes 3. Aínda que o grupo de traballo sobre o mieloma internacional xeralmente concordou coa declaración de consenso de Mayo, o grupo suxeriu que a terapia de pamidronato podería ser interrompida despois de que un paciente estea no ano 1 de remisión clínica e que non se indicase un calendario de dosificación reducido. aspecto importante da aproximación farmacolóxica á enfermidade ósea do mieloma. Quedan preguntas sobre o seu uso óptimo.

Outros malignos

Demostrouse que o uso de bisfosfonatos noutros tumores con menos frecuencia metastásica ósea, como o carcinoma de células renais, retarda a aparición e progresión da enfermidade do esqueleto, o que suxire que os pacientes con condicións clínicas menos comunmente afectadas polo esqueleto tamén poden beneficiarse do bisfosfonato terapia. No momento actual, con todo, os datos limitados soportan o uso rutineiro da terapia con bifosfonatos noutros tumores.

Terapia con bisfosfonatos para nenos

Aínda que os bifosfonatos se utilizaron máis extensamente en adultos, durante a última década convertéronse no alicerce da terapia para o IO, un trastorno esquelético herdable caracterizado por unha diminución da masa ósea substancial e unha fragilidade grave, xeralmente resultante de mutacións nos xenes do coláxeno tipo I. Utilizouse con maior éxito un réxime desenvolvido por Glorieux100 de pamidronato cíclico IV (administrado en ciclos de 3 días cada 2 a 4 meses cunha dose anual de 9 mg / kg), o que provocou un aumento do 88% do espesor cortical, un 46% aumento do volume óseo trabecular, 101 e mellora substancial do estado funcional. Máis recentemente, varios estudos demostraron que o alendronato oral tamén pode levar a aumentos substanciais da DMO e pode limitar as fracturas na IO que afectan aos nenos.102-104 Aínda que se descoñece o mecanismo preciso polo que os bifosfonatos limitan as fracturas na IO, as análises histomorfométricas dos exemplares de biopsia ósea de pacientes con IO demostran maiores taxas de rotación ósea derivadas do aumento do osteoclasto en relación á actividade dos osteoblastos, o que leva a unha perda global de óso con cada ciclo de remodelación.105 Ao inhibir específicamente a reabsorción ósea mediada por osteoclastos, os bifosfonatos permiten presumitivamente máis tempo aos osteoblastos formadores de ósos. para promover a formación ósea, aínda que no marco dunha matriz de coláxeno anormal. De feito, as análises histomorfométricas de mostras de biopsia da crista ilíaca de pacientes con IO que recibiran terapia con pamidronato demostraron un maior espesor cortical e número de trabéculas, pero ningún aumento do espesor trabecular.101,106

Aínda que o tratamento con bifosfonato está ben establecido para a enfermidade inorgánica nos nenos, os datos son limitados na eficacia e no risco de danos cando se usan bisfosfonatos en nenos con osteoporose secundaria a enfermidades crónicas (como a fibrosis quística, a artrite reumatoide xuvenil ou a anorexia nerviosa) ou naqueles que tiveron queimaduras graves. Unha recente revisión sistemática da terapia con bifosfonatos para nenos e adolescentes con osteoporose secundaria concluíu que hai poucas evidencias dispoñibles para soportar os bisfosfonatos como terapia estándar, aínda que o tratamento por períodos de anos 3 ou menos parece ser ben tolerado. desenvolver directrices claras para diagnosticar e tratar todas as formas de osteoporose en nenos.107

Finalmente, dada a longa vida esquelética dos bisfosfonatos e as probas de que o pamidronato pode atoparse en mostras de urina ata 8 anos despois da administración, a atención 109 é xustificada cando se considera un tratamento con bifosfonato para adolescentes ou nenas que alcanzarán a madurez reprodutiva dentro dunha década do tratamento. Actualmente, só datos anecdóticos limitados avaliaron a seguridade do tratamento a longo prazo de pamidronato110 ou outro bisfosfonato durante o desenvolvemento fetal.

Os bisfosfonatos na práctica clínica utilízanse para tratar a osteoporose, a enfermidade de Paget do óso, a metástase ósea, o mieloma múltiple e outros problemas de saúde con ósos fráxiles. Aínda que se recomenda aos bisfosfonatos como un dos tratamentos de primeira liña para a osteoporose post-menopáusica, os estudos estudaron anteriormente os efectos adversos desta clase de medicamento. É esencial que os pacientes falen co seu profesional da saúde sobre as opcións de tratamento das súas feridas e / ou condicións.

Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Preocupacións clínicas asociadas á terapia con bisfosfonato

Osteonecrose da mandíbula

Entre os posibles eventos clínicos adversos asociados ao uso de bisfosfonatos, ningún recibiu maior atención que a ONJ. Segundo Woo et al, 111 case todos os casos de ONJ (94%) descríbense en pacientes que recibiron altas doses de bisfosfonatos IV (principalmente ácido zoledrónico e pamidronato) para condicións oncolóxicas. A prevalencia en pacientes con mieloma varía de 7% a 10%, mentres que ata 4% de pacientes con cancro de mama desenvolveron ONJ.111,112 Máis recentemente, con todo, un calendario reducido de dosificación en pacientes con mieloma, no que se deu bisfosfonato IV mensualmente para 1. mostrouse que diminuíu a incidencia de ONJ en comparación cos bisfosfonatos mensuais. 3 ano e despois todos os meses posteriores.

Mentres que se estima que a incidencia de ONJ é 1 a 10 por pacientes con oncoloxía 100, o risco de ONJ parece ser substancialmente menor entre os pacientes que reciben terapia de bisfosfonato oral para a osteoporose, cunha estimación de aproximadamente 1 en 10,000 a 1 no tratamento do paciente 100,000 anos, aínda que esta estimación está baseada en datos incompletos. Os factores de risco asociados a NUMX parecen ser unha mala hixiene oral, un historial de procedementos dentais ou uso de próteses, e unha exposición prolongada a doses de bisfosfonato IV altas. 114 Se a quimioterapia concomitante ou o uso de glucocorticoides leva a un Un incremento do risco de ONJ é descoñecido.115,116 Unha vez establecido, o coidado de ONJ é en gran parte de apoio, con lavados orais antisépticos, antibióticos e un desbridamento cirúrxico limitado, como sexa necesario, levando á curación na maioría dos casos. establecido para calquera malignidade única ou bisfosfonato, coidadosa atención á hixiene dental incluíndo unha cav O exame de problemas dentais activos ou anticipados, antes da iniciación ao bisfosfonato e durante todo o tratamento, é moi importante.

Aínda que o uso de bifosfonatos e desenvolvemento de ONJ foron asociados temporalmente, non se identificou unha relación causal. Así, a pesar da crecente literatura científica que se desenvolveu desde a asociación entre a terapia con bifosfonatos e a ONJ por primeira vez en 2003,119, moitas preguntas fundamentais permanecen sen resposta. Como primeiro paso neste proceso, un grupo de tarefas convocado pola American Society for Bone and Bone Research proporcionou recentemente unha definición estandarizada de ONJ como a presenza de óso exposto na rexión maxilofacial que non se cura dentro de 8 semanas despois da identificación por unha saúde profesional de atención médica.114 Dada a escaseza actual de información sobre a verdadeira incidencia, factores de risco e enfoque clínico tanto para a prevención como para o tratamento, os estudos básicos preclínicos e animais, así como os ensaios clínicos ben deseñados, son necesarios para identificar os pacientes en aumento risco de desenvolvemento de ONJ e comprender mellor a asociación entre a terapia con bifosfonato e ONJ.

Fibrilación auricular

Ademais da preocupación por ONJ, outra preocupación pola terapia con bifosfonatos, que recentemente saíu á luz, é a fibrilación auricular. No ensaio de fractura pivotal HORIZON, no que os pacientes foron tratados anualmente con ácido zoledrónico IV, observouse un aumento estatisticamente significativo da incidencia de fibrilación auricular grave (definida como eventos que resultaron en hospitalización ou discapacidade ou que xulgaba que ameaza a vida). Descoñécese a etioloxía desta anormalidade electrofisiolóxica. Non se coñece se outras preparacións bisfosfonadas están asociadas a taxas aumentadas de fibrilación auricular, pero a recente análise post hoc de datos da proba fundamental de Intervención de fractura14 e dun estudo de caso grande controlado por poboación120 suxire unha correlación entre a administración de alendronato e un aumento lixeiro incidencia de fibrilación auricular, aínda que un estudo máis amplo baseado na poboación non demostrou evidencia dun aumento do risco de fibrilación auricular ou aleatorio con alendronato. 121 Ata o momento, as preocupacións pola fibrilación auricular non parecen estenderse a pacientes con risedronato. nin se observou un aumento da taxa de fibrilación auricular no xuízo de fractura recorrente de HORIZON, no que os pacientes recibiron ácido zoledrónico IV tras unha fractura de cadeira. 122 Está claro que se xustifican máis estudos que examinen a relación potencial entre o uso de bifosfonato e a fibrilación auricular. entre os médicos e os pacientes actualmente xestionados ou considerando o inicio do tratamento con bifosfonato.

Sobrecarga da cifra de negocio ósea

Debido a que os bifosfonatos inhiben a actividade dos osteoclastos, houbo certa preocupación de que o tratamento prolongado do bifosfonato leve ao óso conxelado, caracterizado por unha supresión excesiva da remodelación ósea, unha capacidade deteriorada para reparar as microfracturas esqueléticas e unha maior fraxilidade esquelética. Aínda que se atoparon maiores taxas de microfracturas en cans tratados con altas doses de bifosfonatos, 124 este achado non parece ser común entre as mulleres postmenopáusicas con osteoporose tratadas con terapia de bifosfonato oral ou IV, 22,125 aínda que casos illados de rotación ósea severamente suprimida e informáronse fracturas asociadas.126,127 Non obstante, a duración óptima da terapia con bifosfonatos para a osteoporose postmenopáusica e case todas as outras condicións para as que se usan bifosfonatos segue sen estar clara.

Hipocalcemia

A hipocalcemia despois da administración de bifosfonatos segue con máis frecuencia a infusión IV e pode ocorrer en pacientes con altas taxas de reabsorción ósea mediada por osteoclastos (como en pacientes con enfermidade de Paget de bone128 ou un tumor esquelético substancial con carga129), función renal deteriorada de 130 , ou hipovitaminose D antes do tratamento. O tratamento 131 é en gran parte favorable, con suplementos de calcio e vitamina D segundo o caso.

Resposta inflamatoria aguda

Aproximadamente entre o 10% e o 30% dos pacientes que reciben a súa primeira infusión de bisfosfonato que conteñen nitróxeno experimentarán unha reacción en fase aguda, caracterizada máis por pirrexia transitoria con miálxias asociadas, artralxias, dores de cabeza e síntomas similares á gripe. Esta taxa diminúe máis da metade con cada infusión posterior, de tal xeito que se atopou unha taxa do 2.8% despois da terceira infusión no ensaio HORIZON.14 Crese que a resposta en fase aguda é o resultado da produción de citoquinas proinflamatorias por sangue periférico ?? Células T.132 O pretratamento con antagonistas do receptor de histamina ou antipiréticos pode reducir a incidencia e gravidade dos síntomas entre os pacientes susceptibles. Ás veces, os corticoides son beneficiosos.

Un efecto adverso relativamente raro da terapia con bifosfonatos, cuxos médicos deben ser conscientes é a inflamación ocular (conjuntivite, uveítis, episclerite e esclerite). Atopouse que esta complicación ocorre coa terapia bifosfonada oral e IV. No maior estudo retrospectivo ata a data, atopouse unha incidencia de aproximadamente 0.1% en pacientes tratados con risedronate oral.133 Afortunadamente, os síntomas oculares adoitan resolverse nunhas poucas semanas despois da interrupción da bisfosfonato.

Dor musculoesquelética grave

Aínda que todas as preparacións bifosfonadas orais e IV listan a dor musculoesquelética como un efecto adverso potencial na súa información de prescrición, a FDA de Estados Unidos publicou recentemente unha alerta resaltando a posibilidade de dor músculo-esquelética grave e incapacitante que pode ocorrer en calquera momento despois do inicio da terapia con bifosfonato. a dor musculoesquelética severa difería da resposta de fase aguda descrita anteriormente. 134 tardía a informar de menos de casos de 120 para o alendronato e medio 2002 para o risedronato en total. 2003 Neste momento non se coñecen ambos os factores de risco e a incidencia deste efecto adverso.

Outras posibles complicacións da terapia con bisfosfonato

Outras complicacións asociadas co uso de terapias bifosfonadas orais e IV son ben recoñecidas. A irritación e erosión do esófago poden ocorrer coa terapia bifosfonada oral, particularmente en pacientes con enfermidade de refluxo gastroesofágico ou estenosina esofágica. O mantemento estrito dunha postura erguida para 30 a 60 minutos despois da inxestión cun vaso de auga completo, dependendo do bisfosfonato oral, eo uso de preparacións semanais no canto de diarias é susceptible de limitar o risco de efectos adversos. Para pacientes que non poden tolerar bifosfonatos orais, as preparacións IV (como se mencionou anteriormente) son agora aprobadas pola FDA e non se asocian coa irritación gastroesofágica.

As doses de bisfosfonato e os índices de infusión deben axustarse a pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. Se se utilizan en pacientes con valores de clearance da creatina inferiores a 30 mL / min, os bifosfonatos deben utilizarse con cautela. Particularmente en pacientes que reciben preparados IV, os bifosfonatos poden provocar un rápido deterioro da función renal, probablemente 136,137 debido á súa acumulación local no ril. En pacientes con insuficiencia renal que reciben terapia con bisfosfonato IV, debe determinarse a función renal antes e despois da administración do fármaco. En pacientes con insuficiencia renal leve a moderada, os bifosfonatos orais raramente conducen a un maior deterioro da función renal, probablemente debido á súa baixa absorción no tracto gastrointestinal e, polo tanto, á biodisponibilidade a curto prazo.

Preguntas non resoltas

Os bisfosfonatos foron e continúan a utilizarse para outras condicións sen unha indicación aprobada pola FDA para a terapia. Como se sinalou, inclúense varias poboacións pediátricas con baixa masa ósea, fracturas incidentes e inmobilidade prolongada. Moitas mulleres saudables premenopáusicas con osteopenia radiográfica ou osteoporose sen fracturas e mulleres postmenopáusicas con osteopenia pero sen fracturas agora reciben terapia con bisfosfonato. Ata que estudos adicionais aborden estas importantes cuestións clínicas, é importante dicir a estes pacientes que actualmente carecen de datos suficientes de ensaios clínicos ben controlados para determinar ben os beneficios ou os riscos asumidos con estas intervencións farmacolóxicas.

Papel do calcio e da vitamina D

A pesar das boas intencións de moitos médicos de limitar as fracturas nos seus pacientes mediante a terapia con bifosfonato, a importancia de asegurar a inxestión adecuada de vitamina D e de calcio antes e despois do inicio da terapia con bisfosfato é frecuentemente ignorada. A hipovitaminose D é común entre moitas poboacións de pacientes que tamén se prescriben terapia con bisfosfonato e é particularmente común en pacientes anciáns que frecuentemente teñen exposición limitada ao sol, redución da inxestión da dieta ou algunha insuficiencia renal. Esta insuficiencia ou deficiencia de vitamina D limita a absorción dietética do calcio, o que leva a hiperparatiroidismo secundario e perda de calcio esquelético para manter a normocalcemia. En consecuencia, entre as mulleres de idade avanzada con osteoporose, a persistencia do hiperparatiroidismo secundario acentuou o aumento da DMO na columna lumbar en resposta a un alendronato semanal. 138 Aínda que os datos dispoñibles actualmente non ofrecen consenso sobre niveis séricos óptimos de 25-hidroxivitamina D, un nivel de 30 ng / mL (75 nmol / L) ou máis generalmente considérase adecuado; A intoxicación por vitamina D só se produce cando os niveis son superiores a 150 ng / mL (374 nmol / L) .139 Para unha revisión máis completa do papel da vitamina D no mantemento da saúde do esqueleto e para recomendacións para a substitución de vitamina D, consulte o excelente comentario recente de Holick.139

Aínda que as pautas para o mantemento dos niveis óptimos de vitamina D cambiaron substancialmente ao apreciar que a insuficiencia e deficiencia de vitamina D afectan a unha proporción moito maior da poboación da que se recoñecía anteriormente, as recomendacións para a inxestión óptima de calcio modificáronse só lixeiramente desde que foron abordadas por un experto. panel convocado polos Institutos Nacionais de Saúde en 1994.140 O panel concluíu que se estima que a inxestión de calcio óptima é de 1000 mg / d tanto para mulleres premenopáusicas como posmenopáusicas que reciben terapia substitutiva de estróxenos e 1500 mg / d para mulleres posmenopáusicas que non reciben estróxenos. Estímase que os homes menores de 65 anos requiren 1000 mg / d de calcio e os homes maiores de 65 anos requiren 1500 mg / d. 140 Recomendacións máis recentes da Fundación Nacional de Osteoporose suxeriron unha inxestión de calcio de 1000 mg / d para ambos os homes e mulleres menores de 50 anos, cun aumento a 1200 mg / d a partir dos 50 anos.141 Estas recomendacións son consistentes coas do Consello de Alimentación e Nutrición do Instituto de Medicina.142 Detállanse outras recomendacións para a inxestión de calcio nos nenos. tanto nas directrices dos Institutos Nacionais de Saúde como do Instituto de Medicina.140,142

Conclusión

Desde a súa introdución á práctica clínica, os bisfosfonatos transformaron o coidado clínico dunha serie de trastornos esqueléticos caracterizados por unha reabsorción ósea mediada por osteoclastos. En consecuencia, o uso informado e prudente de bifosfonatos confire un claro beneficio para os pacientes seleccionados coidadosamente que supera os riscos asociados ao uso de bifosfonato. O mantemento dun consumo adecuado de calcio e vitamina D é crucial para todos os pacientes que reciben terapia con bisfosfonato.

Grazas

Grazas a James M. Peterson por axuda coas cifras.

A preparación deste artigo foi apoiada por un premio Mayo Career Development Award ao Dr Drake.

O doutor Khosla recibiu apoio á investigación de Procter & Gamble e formou parte do consello asesor de Novartis.

glosario

• ATP - adenosina trifosfato
• DMO - densidade mineral ósea
• DXA: absorción de raios X de dobre enerxía
• FDA - Food and Drug Administration
• GIO - osteoporose inducida por glucocorticoides
• HORIZON - Resultados da saúde e incidencia reducida co ácido zoledrónico unha vez ao ano
• IV - intravenosa
• OI - osteogénesis imperfecta
• ONJ - osteonecrose da mandíbula
• PPi - pirofosfato inorgánico
• PTH - hormona paratiroidea
• WHI - Iniciativa para a saúde das mulleres

Notas ao pé

Non están dispoñibles reimpressións individuais deste artigo.

Segundo o artigo anterior, aínda que a utilización de bifosfonatos na práctica clínica proporciona aos profesionais sanitarios novas opcións de tratamento para os trastornos do esqueleto, aínda son necesarios máis estudos de investigación. Información á que se fai referencia no Centro Nacional de Información sobre Biotecnoloxía (NCBI). O alcance da nosa información limítase á quiropráctica, así como ás lesións e afeccións da columna vertebral. Para falar do asunto, non dubide en preguntarlle ao doutor Jiménez ou contactar connosco en 915-850-0900 .

Comisariado polo Dr. Alex Jiménez

 

Temas adicionais: dor nasas agudas

Dor nas costasÉ unha das causas máis frecuentes de discapacidade e días perdidos no traballo en todo o mundo. A dor nas costas é a segunda razón máis común para as visitas ao médico, só superada en número por infeccións respiratorias superiores. Aproximadamente o 80 por cento da poboación experimentará dor nas costas polo menos unha vez ao longo da súa vida. A columna vertebral é unha estrutura complexa composta por ósos, articulacións, ligamentos e músculos, entre outros tecidos brandos. Debido a isto, lesións e / ou condicións agravadas, como discos herniados, pode levar a síntomas de dor nas costas. As lesións deportivas ou as lesións por accidentes automovilísticos adoitan ser a causa máis frecuente de dor nas costas, con todo, ás veces o movemento máis sinxelo pode ter resultados dolorosos. Afortunadamente, as opcións de tratamento alternativas, como o coidado quiropráctico, poden axudar a aliviar a dor nas costas mediante o uso de axustes espiñentos e manipulacións manuais, mellorando o alivio da dor.

 

TEMA IMPORTANTE EXTRA: Tratamento da quiropraxia da dor de cadea