A depresión é un dos problemas de saúde mental máis comúns nos Estados Unidos. A investigación actual suxire que a depresión resulta dunha combinación de aspectos xenéticos, biolóxicos, ecolóxicos e psicolóxicos. A depresión é un trastorno psiquiátrico importante en todo o mundo cunha forte presión económica e psicolóxica sobre a sociedade. Afortunadamente, a depresión, ata os casos máis graves, pode ser tratada. Canto máis cedo o tratamento poida comezar, o máis efectivo é.

Como resultado, non obstante, hai necesidade de robustos biomarcadores que axudarán a mellorar o diagnóstico para acelerar o proceso de descubrimento de medicamentos e / ou medicamentos para cada paciente con trastorno. Estes son indicadores fisiolóxicos obxectivos e periféricos que poden utilizarse para predecir a probabilidade de aparición ou a existencia de depresión, estratificar segundo a gravidade ou sintomatoloxía, indicar pronóstico e pronóstico ou monitorear a resposta a intervencións terapéuticas. O obxectivo do seguinte artigo é demostrar ideas recentes, retos actuais e perspectivas futuras sobre o descubrimento dunha variedade de biomarcadores para a depresión e como estes poden axudar a mellorar o diagnóstico e o tratamento.

Biomarcadores para a depresión: percepcións recentes, retos actuais e perspectivas futuras

Abstracto

Unha infinidade de investigacións implicaron centos de biomarcadores putativos para a depresión, pero aínda non aclarou completamente os seus papeis na enfermidade depresiva ou estableceu o que é anormal no que os pacientes e como a información biolóxica pode usarse para mellorar o diagnóstico, o tratamento e o pronóstico. Esta falta de progreso derívase parcialmente da natureza e heteroxeneidade da depresión, en conxunto coa heteroxeneidade metodolóxica dentro da literatura de investigación ea gran variedade de biomarcadores con potencial, cuxa expresión varía a miúdo de acordo a moitos factores. Repasamos a literatura dispoñible, o que indica que os marcadores implicados en procesos inflamatorios, neurotróficos e metabólicos, así como neurotransmisores e compoñentes do sistema neuroendocrino, representan candidatos altamente prometedores. Estas poden medirse mediante avaliacións xenéticas e epigenéticas, transcriptómicas e proteómicas, metabolómicas e de neuroimagen. O uso de enfoques novedosos e programas de investigación sistemática agora é necesario para determinar se, e cales, os biomarcadores pódense empregar para predicir a resposta ao tratamento, estratificar os pacientes a tratamentos específicos e desenvolver obxectivos para novas intervencións. Concluímos que hai moita promesa de reducir a carga da depresión a través do desenvolvemento e expansión das vías de investigación.

Palabras clave: trastorno do estado de ánimo, trastorno depresivo principal, inflamación, resposta do tratamento, estratificación e medicina personalizada

introdución

Desafíos na saúde mental e os trastornos do estado de ánimo

Aínda que a psiquiatría ten unha carga relacionada coa enfermidade maior que calquera outra categoría de diagnóstico médico, a disparidade de estima 1 aínda é evidente entre a saúde física e mental en moitos dominios, incluíndo financiamento de investigación2 e publicación. 3 Entre as dificultades que enfronta a saúde mental é a falta de consenso en torno á clasificación, diagnóstico e tratamento derivado dunha comprensión incompleta dos procesos subxacentes a estes trastornos. Isto é moi evidente nos trastornos do estado de ánimo, a categoría que comprende a única carga máis importante na saúde mental. 3 O trastorno de estado de ánimo máis prevalente, o principal trastorno depresivo (MDD), é unha enfermidade complexa e heteroxénea na que ata o 60% dos pacientes poden experimentar un certo grao de resistencia ao tratamento que prolonga e empeora os episodios. 4 Para os trastornos do estado de ánimo e no campo máis amplo da saúde mental, os resultados do tratamento serían mellorados polo descubrimento de subtipos robustos e homoxéneos dentro e fóra das categorías de diagnóstico, polo cal os tratamentos podería estratificarse. En recoñecemento diso, están agora en marcha iniciativas globais para delinear subtipos funcionais, como o criterio do dominio da investigación. 5. Púxose ver que os marcadores biolóxicos son candidatos prioritarios para subclamar trastornos mentais. 6

Mellorar a resposta aos tratamentos para a depresión

A pesar dunha extensa variedade de opcións de tratamento para a depresión maioritaria, só aproximadamente un terzo dos pacientes con MDD alcanzan a remisión incluso cando reciben un tratamento antidepresivo óptimo de acordo coas pautas de consenso e empreguen coidados de medición e as taxas de resposta do tratamento parecen caer con cada novo tratamento. .7 Ademais, a depresión resistente ao tratamento (TRD) está asociada a un aumento da insuficiencia funcional, mortalidade, morbilidad e episodios recorrentes ou crónicos a longo prazo. 8,9 Así, obter melloras na resposta do tratamento en calquera estadio clínico permitiría beneficios máis amplos para os resultados globais en depresión. A pesar da carga substancial atribuível ao TRD, a investigación neste ámbito foi escasa. As definicións de TRD non están estandarizadas, a pesar dos intentos previos: 4 algúns criterios requiren só unha proba de tratamento que non consiga unha redución de puntuación de síntomas 50% (dunha medida validada de severidade de depresión), mentres que outros requiren non cumprir a remisión completa ou non responder a polo menos dous antidepresivos debidamente probados de diferentes clases dentro dun episodio a ser considerado TRD.4,10 Ademais, mellórase a posta en escena e a predición da resistencia ao tratamento engadindo as principais características clínicas da severidade e da cronicidade ao número de tratamentos non resoltos. 9,11 Con todo, esta inconsistencia na definición fai que a literatura de investigación sobre TRD sexa unha tarefa aínda máis complexa.

Para mellorar a resposta aos tratamentos, é claramente útil identificar factores de risco predecibles de non resposta. Algúns predictores xerais de TRD foron caracterizados, incluíndo a falta de remisión completa tras episodios previos, ansiedade comórbida, suicidio e inicio da depresión, así como personalidade (particularmente baixa extraversión, baixa dependencia de recompensa e alto neuricismo) e factores xenéticos. 12 Estes resultados son corroborados por comentarios que sintetizan a evidencia por separado para o farmacolóxico13 eo tratamento psicolóxico 14 para a depresión. Os antidepresivos e as terapias de comportamento cognitivo mostran aproximadamente a eficacia comparable, 15 pero debido aos seus diferentes mecanismos de acción, é de esperar que teñan predictores de resposta diferentes. Aínda que o trauma precoz ten sido asociado con resultados clínicos máis baixos e respostas reducidas ao tratamento, as indicacións tempranas de 16 suxiren que as persoas con antecedentes de trauma infantil poidan responder mellor ás terapias psicolóxicas que ás farmacolóxicas. 17 A pesar diso, prevalece a incerteza e pouca personalización ou A estratificación do tratamento chegou á práctica clínica. 18

Esta revisión céntrase na evidencia que apoia a utilidade dos biomarcadores como ferramentas clínicas potencialmente útiles para mellorar a resposta do tratamento para a depresión.

Biomarcadores: sistemas e fontes

Os biomarcadores proporcionan un obxectivo potencial para identificar predictores de resposta a varias intervencións. 19 A evidencia ata a data suxire que os marcadores que reflictan a actividade de sistemas inflamatorios, neurotransmisores, neurotróficos, neuroendocrinos e metabólicos poden ser capaces de predecir os resultados de saúde mental e física en individuos actualmente deprimidos , pero hai moitas inconsistencias entre os achados. NÚM. Nesta revisión, centrámonos nos cinco sistemas biolóxicos.

Para acadar unha comprensión completa das vías moleculares e a súa contribución nos trastornos psiquiátricos, agora considérase importante avaliar múltiples "niveis" biolóxicos, no que popularmente se denomina enfoque "ómica" .21 A figura 1 ofrece unha representación dos diferentes niveis biolóxicos nos que se pode avaliar cada un dos cinco sistemas e as fontes potenciais de marcadores nos que se poden realizar estas avaliacións. Non obstante, teña en conta que, aínda que cada sistema pode inspeccionarse en cada nivel de omics, as fontes de medida óptimas varían claramente en cada nivel. Por exemplo, a neuroimaxe proporciona unha plataforma para a avaliación indirecta da estrutura ou función cerebral, mentres que os exames de proteínas no sangue avalían directamente os marcadores. A transcriptómica22 e a metabolómica23 son cada vez máis populares, ofrecendo avaliación de cantidades potencialmente enormes de marcadores, e o Proxecto Microbioma Humano está agora a intentar identificar todos os microorganismos e a súa composición xenética nos humanos.24 As novas tecnoloxías están a mellorar a nosa capacidade para medilas, incluso a través de fontes adicionais. ; por exemplo, as hormonas como o cortisol agora pódense ensaiar no pelo ou nas uñas (proporcionando unha indicación crónica) ou na suor (proporcionando unha medida continua) 25, así como no sangue, o líquido cefalorraquídeo, a urina e a saliva.

Dado o número de fontes, niveis e sistemas supostos implicados na depresión, non é de estrañar que a escala de biomarcadores con potencial de tradución sexa extensa. Particularmente, cando se consideran as interaccións entre marcadores, quizais sexa improbable que examinar biomarcadores individuais de xeito illado produza resultados fructíferos para mellorar a práctica clínica. Schmidt et al26 propuxeron o uso de paneis de biomarcadores e, posteriormente, Brand et al27 esbozaron un borrador de panel baseado en evidencias clínicas e preclínicas previas para MDD, identificando 16 obxectivos de biomarcadores "fortes", cada un dos cales raramente é un marcador único. Comprenden un volume reducido de materia gris (nas rexións hipocampal, cortiza prefrontal e ganglios basais), cambios no ciclo circadiano, hipercortisolismo e outras representacións da hiperactivación do eixo hipotalámico hipofisario adrenal (HPA), disfunción da tiroide, dopamina reducida, noradrenalina ou ácido 5-hidroxiindoleacético. , aumento do glutamato, aumento da superóxido dismutase e peroxidación de lípidos, atenuación da adenosina cíclica atenuada 3?, 5? -monofosfato e actividade da vía da proteína quinasa activada polo mitóxeno, aumento das citocinas proinflamatorias, alteracións do triptófano, cinurenina, insulina e polimorfismos xenéticos específicos. Estes marcadores non se acordaron por consenso e poderían medirse de varias maneiras; está claro que un traballo centrado e sistemático debe abordar esta enorme tarefa para demostrar os seus beneficios clínicos.

Obxectivos desta revisión

Como unha revisión deliberadamente ampla, este artigo pretende determinar as necesidades globais de investigación biomarcadora na depresión e na medida en que os biomarcadores teñen un potencial de translación real para mellorar a resposta aos tratamentos. Comezamos discutindo os resultados máis importantes e emocionantes neste campo e dirixir o lector a revisións máis específicas relacionadas cos marcadores e comparacións relevantes. Describimos os retos actuais a tiros da evidencia, en combinación coas necesidades de reducir a carga da depresión. Finalmente, observamos os importantes camiños de investigación para enfrontar os retos actuais e as súas implicacións para a práctica clínica.

Insights recentes

A busca de biomarcadores clínicamente útiles para persoas con depresión xerou unha extensa investigación durante a última metade dun século. Os tratamentos máis utilizados foron concibidos a partir da teoría de monoamina da depresión; Posteriormente, as hipóteses neuroendocrinas gañaron moita atención. Nos últimos anos, a investigación máis prolífica cercou a hipótese inflamatoria da depresión. Non obstante, unha gran cantidade de artigos de revisión relevantes centráronse nos cinco sistemas; consulte a Táboa 1 e a continuación para obter unha recopilación de información recente sobre os sistemas de biomarcadores. Mentres se medía a varios niveis, as proteínas derivadas de sangue foron examinadas de forma máis ampla e proporcionan unha fonte de biomarcador que é conveniente, rendible e pode estar máis preto do potencial de translación do que outras fontes; así, máis detalles son os biomarcadores que circulan polo sangue.

Nunha recente revisión sistemática, Jani et al20 examinaron biomarcadores periféricos baseados en sangue para a depresión en asociación cos resultados do tratamento. De só 14 estudos incluídos (buscados ata principios de 2013), estudáronse 36 biomarcadores dos cales 12 foron predictores significativos de índices de resposta mental ou física en polo menos unha investigación. Os identificados como factores de risco potencialmente representativos da non resposta incluíron proteínas inflamatorias: baixa interleucina (IL) -12p70, relación entre linfocitos e reconto de monocitos; marcadores neuroendocrinos (dexametasona non supresión do cortisol, cortisol de alta circulación, hormona estimulante da tiroide reducida); marcadores de neurotransmisores (baixa serotonina e noradrenalina); factores metabólicos (colesterol lipoproteínico de baixa densidade) e neurotróficos (proteína B unida ao calcio S100 reducida). Ademais disto, outras revisións informaron sobre asociacións entre biomarcadores adicionais e resultados do tratamento.19,28-30 Unha breve descrición dos marcadores supostos en cada sistema está descrita nas seccións seguintes e na táboa 2.

Resultados inflamatorios na depresión

Dende o artigo fundamental de Smith que describe a hipótese dos macrófagos, 31 esta literatura establecida atopou niveis aumentados de varios marcadores proinflamatorios en pacientes deprimidos, que foron revisados ​​amplamente. controla as poboacións.32 37

IL-6 (P <0.001 en todos os metaanálises; incluídos 31 estudos) e CRP (P <0.001; 20 estudos) aparecen frecuentemente e de forma fiable na depresión.40 Nos primeiros estudos identificouse o factor alfa elevado de necrose tumoral (TNF?) (P <0.001) 38, pero unha heteroxeneidade substancial fixo que isto non resultase concluínte ao contabilizar investigacións máis recentes (31 estudos) .40 IL-1? asóciase aínda máis inconclusivamente coa depresión, con metaanálises que suxiren niveis máis altos de depresión (P = 0.03), 41 niveis altos só nos estudos europeos42 ou sen diferenzas respecto dos controles40. 1?, 44 apoiado por un efecto extremadamente significativo da IL-1 elevada? o ácido ribonucleico que prediu unha resposta deficiente aos antidepresivos; outros 45 achados anteriores pertencen a citocinas circulantes derivadas do sangue. A proteína quimiotratante monocito de quimiocinas mostrou elevacións en participantes deprimidos nunha metanálise.1 As interleucinas IL-39, IL-2, IL-4, IL-8 e interferón gamma non foron significativamente diferentes entre os pacientes deprimidos e os controis nun nivel metaanalítico, pero non obstante demostraron potencial en termos de alteración co tratamento: informouse que a IL-10 foi elevada en aqueles con depresión severa de forma prospectiva e transversal, 8 patróns diferentes de cambio na IL-46 e interferón gamma durante o tratamento. ocorreron entre os que responderon antes que os que non responderon, 10 mentres que a IL-47 e a IL-4 diminuíron en liña coa remisión de síntomas.2 Nas metaanálises demostráronse pequenas diminucións xunto co tratamento para IL-48, IL-6 ?, IL- 1 e CRP.10 Ademais, TNF? só pode reducirse co tratamento en persoas que responden e un índice de marcador composto pode indicar un aumento da inflamación en pacientes que posteriormente non responden ao tratamento. . Así, polo menos algunhas alteracións inflamatorias durante o tratamento poden atribuírse aos antidepresivos. Aínda non se estableceron os efectos inflamatorios precisos de diferentes antidepresivos, pero a evidencia que emprega os niveis de CRP suxire que os individuos responden de forma diferente a tratamentos específicos baseados na inflamación de base: Harley et al43,49,50 informaron que o CRP de pretratamento elevado predicía unha mala resposta á terapia psicolóxica (cognitiva comportamental ou interpersoal) psicoterapia), pero unha boa resposta á nortriptilina ou á fluoxetina; Uher et al43 replicaron este descubrimento para a nortriptilina e identificaron o efecto contrario para o escitalopram. Pola contra, Chang et al51 atoparon unha PCR máis alta nos primeiros que responderon á fluoxetina ou á venlafaxina que os que non responderon. Ademais, os pacientes con TRD e alta PCR responderon mellor ao TNF? infliximab antagonista que aqueles con niveis no rango normal.52

Xuntos, a evidencia suxire que, mesmo cando se controlan factores como o índice de masa corporal (IMC) ea idade, as respostas inflamatorias parecen aberrantes en aproximadamente un terzo dos pacientes con depresión. 55,56 O sistema inflamatorio, porén, é extremadamente complexo e hai Numerosos biomarcadores que representan diferentes aspectos deste sistema. Recientemente, novas citoquinas e quimiocinas novidades obtiveron probas de anormalidades na depresión. Estes inclúen: proteína inhibitoria de macrófagos 1a, IL-1a, IL-7, IL-12p70, IL-13, IL-15, eotaxin, macrófagos granulocitos factor estimulante da coluna, 57 IL-5,58 IL-16,59 IL-17,60 proteína quimioattractante monocítica -4,61 timo e quimioquina regulada por activación, 62 eotaxin-3, TNFb, 63 proteína inducida por interferón gamma 10,64 amiloide sérico A, molécula de adhesión intracelular soluble 6566 e molécula de adhesión vascular celular soluble 1.67

Resultados do factor de crecemento na depresión

Á luz da importancia potencial dos factores de crecemento non neurotróficos (como os relacionados coa angioxénese), referímonos a biomarcadores neuroxénicos baixo a definición máis ampla de factores de crecemento.

O factor neurotrófico derivado do cerebro (BDNF) é o máis frecuentemente estudado destes. Múltiples metaanálises demostran atenuacións da proteína BDNF no soro, que parecen aumentar xunto co tratamento antidepresivo.68-71. A máis recente destas análises suxire que estas aberracións BDNF son máis pronunciadas nos pacientes con depresión máis grave, pero que os antidepresivos parecen aumentan os niveis desta proteína mesmo en ausencia de remisión clínica.70 o proBDNF foi estudado menos que a forma madura de BDNF, pero os dous parecen diferir funcionalmente (en canto aos seus efectos sobre os receptores de tirosina receptores quinases B) e os recentes a evidencia suxire que, aínda que o BDNF maduro pode reducirse na depresión, o proBDNF pode estar sobreproducido.72 Tamén se informou que o factor de crecemento do nervio avaliado periféricamente é máis baixo na depresión que nos controis nunha metanálise, pero pode que non se vexa alterado polo tratamento antidepresivo a pesar de ser máis atenuados en pacientes con depresión máis grave.73 Descubríronse resultados similares nunha metaanálise para a célula glialfactor neurotrófico derivado da liña.74

O factor de crecemento endotelial vascular (VEGF) ten un papel na promoción da anxioxénese e neuroxénese xunto con outros membros da familia VEGF (por exemplo, VEGF-C, VEGF-D) e ten unha promesa para a depresión.75 A pesar de evidencias incoherentes, dúas metaanálises teñen recentemente indicou elevacións de VEGF no sangue de pacientes deprimidos en comparación cos controis (en 16 estudos; P <0.001) .76,77 Non obstante, identificouse un VEGF baixo en TRD78 e niveis máis altos prediciron a non resposta ao tratamento antidepresivo.79 Non se entende por que os niveis de proteína VEGF serían elevados, pero pode ser en parte atribuíble á actividade proinflamatoria e / ou ao aumento da permeabilidade da barreira hematoencefálica en estados deprimidos que provoca unha expresión reducida no líquido cefalorraquídeo.80 A relación entre VEGF e a resposta ao tratamento non está clara ; un estudo recente non atopou ningunha relación entre o VEGF soro ou o BDNF coa resposta ou a gravidade da depresión, a pesar das diminucións xunto co tratamento antidepresivo.81 O factor de crecemento similar á insulina-1 é un factor adicional con funcións neuroxénicas que pode aumentar na depresión, o que reflicte un desequilibrio no procesos neurotróficos.82,83 O factor básico de crecemento dos fibroblastos (ou FGF-2) é membro da familia dos factores de crecemento dos fibroblastos e aparece máis alto nos grupos deprimidos que nos grupos control.84 Non obstante, os informes non son consistentes; descubriuse que esta proteína era menor en MDD que os controis sans, pero reduciuse aínda máis xunto co tratamento antidepresivo.85

Outros factores de crecemento que non foron suficientemente explorados na depresión inclúen a tirosina quinasa 2 e tirosina quinasa-1 (tamén chamada sVEGFR-1) que actúan en sinerxía con VEGF e os receptores de tirosina quinasa (que se unen ao BDNF) poden ser atenuados na depresión. 86 O factor de crecemento placentario tamén forma parte da familia VEGF, pero non foi estudado en mostras sistemáticamente deprimidas ao noso coñecemento.

Resultados biomarcadores metabólicos na depresión

Os principais biomarcadores asociados con enfermidades metabólicas inclúen a leptina, a adiponectina, a grelina, os triglicéridos, a lipoproteína de alta densidade (HDL), a glicosa, a insulina e a albúmina. 87 As asociacións entre moitas destas e a depresión foron revisadas: a leptina88 ea xelatina89 aparecen máis baixas na depresión que os controis na periferia e pode aumentar xunto co tratamento ou remisión antidepresivo. A resistencia á insulina pode aumentarse na depresión, aínda que sexa por pequenas cantidades. 90 Os perfís lipídicos, incluíndo HDL-colesterol, aparecen alterados en moitos pacientes con depresión, incluídos aqueles que non padecen enfermidades físicas comórbidas, aínda que esta relación é complexa e require unha maior elucidación. 91 Ademais, A hiperglicemia92 ea hipoalbuminemia 93 na depresión foron reportadas nas revisións.

As investigacións dos estados metabólicos xerais son cada vez máis frecuentes empregando paneis de metabolómica de pequenas moléculas coa esperanza de atopar unha sinatura bioquímica robusta para os trastornos psiquiátricos. Nun estudo recente que empregou o modelado de intelixencia artificial, un conxunto de metabolitos que ilustraban un aumento da sinalización da glicosa glipídica era moi predictivo dun diagnóstico de MDD, 94 que apoiaba estudos previos95.

Resolución de neurotransmisores na depresión

Aínda que a atención prestada ás monoaminas na depresión produciu tratamentos relativamente exitosos, non se identificaron marcadores de neurotransmisores robustos para optimizar o tratamento en función da selectividade dos obxectivos de monoamina dos antidepresivos. Traballos recentes apuntan cara ao receptor 5A da serotonina (1-hidroxitriptamina) como potencialmente importante tanto para o diagnóstico como para o prognóstico da depresión, á espera de novas técnicas xenéticas e de imaxe.96 Hai novos tratamentos potenciais dirixidos á 5-hidroxitriptamina; por exemplo, usando unha administración de liberación lenta de 5-hidroxitriptófano.97 A maior transmisión de dopamina interactúa con outros neurotransmisores para mellorar os resultados cognitivos como a toma de decisións e a motivación98. Do mesmo xeito, os neurotransmisores glutamato, noradrenalina, histamina e serotonina poden interactuar e activar como parte dunha resposta ao estrés relacionada coa depresión; isto pode diminuír a produción de 5-hidroxitriptamina a través da "inundación". Unha revisión recente expón esta teoría e suxire que en TRD, isto podería reverterse (e restaurar o 5-HT) mediante un tratamento multimodal dirixido a múltiples neurotransmisores. Os metabolitos do neurotransmisor, como o 99-metoxi-100-hidroxifenilglicol, da noradrenalina ou o ácido homovanílico da dopamina, a miúdo aumentan xunto coa redución da depresión co tratamento antidepresivo3 ou que os baixos niveis destes metabolitos predicen unha mellor resposta a Tratamento SSRI.4

Resultados neuroendocrinos na depresión

O cortisol é o biomarcador do eixe HPA máis común que se estudou na depresión. Numerosas revisións centráronse nas distintas avaliacións da actividade HPA; En xeral, estes suxiren que a depresión está asociada á hipercortisulemia e que a resposta ao despertar de cortisol adoita atenuarse. 104,105 Isto é compatible cunha revisión recente dos niveis crónicos de cortisol medidos no cabelo, apoiando a hipótese da hiperactividade do cortisol na depresión, pero a hipoactividade noutras enfermidades. como trastorno de pánico.106 Ademais, particularmente, os niveis de cortisol elevados poden prever unha resposta máis baixa ao tratamento psicolóxico 107 e antidepresivo 108. Históricamente, o marcador neuroendocrino máis prometedor da resposta prospectiva do tratamento foi a proba de supresión de dexametasona, onde a falta de presión de cortisol despois da administración de dexametasona está asociada cunha menor probabilidade de remisión posterior. Non obstante, este fenómeno non se considerou suficientemente robusto para a aplicación clínica. Os marcadores relacionados coa hormona liberadora de corticotrofinas e a hormona adrenocorticotropina, así como a vasopresina, son atopados de forma incoherente que se superproducen na depresión e deshidroepiandrosterona se atopa atenuada; a proporción de cortisol a deshidroepiandrosterona pode elevarse como un marcador relativamente estable en TRD, persistindo despois da remisión. 109 As disfuncións da hormona neuroendocrina foron asociadas coa depresión e o hipotiroidismo tamén pode desempeñar un papel causal no estado de ánimo deprimido.110 Ademais, as respostas da tireóide poden normalizar cun tratamento exitoso para a depresión. 111

Dentro do anterior, é importante tamén considerar as vías de sinalización entre sistemas, como a glicóxeno sintase quinase-3, a proteína quinasa activada por mitóxeno e a adenosina cíclica 3?, 5? -Monofosfato, implicadas na plasticidade sináptica112 e modificadas por antidepresivos.113 os posibles candidatos a biomarcadores que abarcan sistemas biolóxicos particularmente mídense mediante neuroimaxe ou xenética. En resposta á falta de diferenzas xenómicas robustas e significativas entre poboacións deprimidas e non deprimidas, 114 novos enfoques xenéticos como puntuacións polixenicas115 ou lonxitude de telómeros116,117 poderían resultar máis útiles. Outros biomarcadores que gañan popularidade están a examinar ciclos circadianos ou biomarcadores cronobiolóxicos utilizando diferentes fontes. A actigrafía pode proporcionar unha avaliación obxectiva da actividade de sono e vixilia e descanso a través dun acelerómetro e os dispositivos actigráficos poden medir cada vez máis factores adicionais como a exposición á luz. Isto pode ser máis útil para a detección que os informes subxectivos de pacientes que se usan habitualmente e podería proporcionar novos predictores da resposta ao tratamento.118 A cuestión dos biomarcadores máis prometedores para o uso translacional é un reto, que se expón a continuación.

Retos actuais

Para cada un destes cinco sistemas neurobiolóxicos revisados, a evidencia segue unha narrativa similar: hai moitos biomarcadores que existen que están asociados nalgúns aspectos coa depresión. Estes marcadores están frecuentemente interrelacionados nunha moda complexa e difícil de modelar. A evidencia é inconsistente, e é probable que algúns sexan epifenómenos doutros factores e algúns son importantes só nun subconxunto de pacientes. Os biomarcadores son susceptibles de ser útiles a través dunha variedade de rutas (por exemplo, aqueles que predicen a resposta posterior ao tratamento, aqueles que indican que os tratamentos específicos son máis propensos a ser efectivos ou aqueles que alteran as intervencións independentemente das melloras clínicas). Novos métodos son necesarios para maximizar a coherencia e aplicabilidade clínica das avaliacións biolóxicas nas poboacións psiquiátricas.

Variabilidade biomarcadora

A variación dos biomarcadores ao longo do tempo e nas situacións pertence máis a algúns tipos (por exemplo, a proteómica) que outros (xenómica). Non existen normas normalizadas para moitos ou non foron ampliamente aceptadas. De feito, a influencia dos factores ambientais nos marcadores depende con frecuencia da composición xenética e doutras diferenzas fisiolóxicas entre as persoas que non se poden contabilizar. Isto fai que a avaliación da actividade do biomarcador e a identificación de anomalías biolóxicas sexa difícil de interpretar. Debido ao número de potenciais biomarcadores, moitos non foron medidos amplamente ou nun panel completo xunto con outros marcadores relevantes.

Moitos factores informaron de alterar os niveis de proteínas en sistemas biolóxicos en pacientes con trastornos afectos. Xunto cos factores relacionados coa investigación como a duración e as condicións de almacenamento (que poden causar a degradación dalgúns compostos), inclúen a hora do día medida, etnia, exercicio, dieta 119 (por exemplo, actividade microbioma, especialmente cando a maioría dos estudos de biomarcadores de sangue fan non esixe unha mostra de xexún), 120 consumo de tabaco e sustancia, 121, así como factores de saúde (como enfermidades cardiovasculares ou outras enfermidades físicas comórbidas). Por exemplo, aínda que se observa unha inflamación elevada en individuos deprimidos pero doutro xeito san en comparación con grupos non deprimidos, as persoas deprimidas que tamén teñen unha afección inmune comórbida frecuentemente teñen incluso maiores niveis de citoquinas que quen non teñen depresión ou enfermidade. 122 Algúns factores destacados A probable implicación na relación entre os biomarcadores, a depresión ea resposta ao tratamento descríbense a continuación.

Estrés. Tanto as respostas endócrinas como as inmunitarias teñen un papel coñecido na resposta ao estrés (fisiolóxico ou psicolóxico), e o estrés transitorio no momento da recolección de exemplares biolóxicos raramente se mide nos estudos de investigación malia a variabilidade deste factor entre individuos que pode acentuarse pola corrente síntomas depresivos. Tanto os estressores psicolóxicos agudos como crónicos actúan como un desafío inmunitario, acentuando as respostas inflamatorias a curto e longo prazo. 123,124 Este descubrimento esténdese á experiencia de estrés precoz, que se asociou con elevacións inflamatorias adultas que son independentes do estrés experimentado un adulto.125,126 Durante a experiencia traumática na infancia, a inflamación aumentou tamén se informou soamente naqueles nenos que estaban deprimidos. 127 Por outra banda, as persoas con depresión e unha historia de traumas na infancia poden ter desaconseladas as respostas do cortisol ao estrés, en comparación coas persoas con depresión e Non hai trauma na vida temprana. 128 As alteracións do eixe HPA inducidas por estrés aparecen interrelacionadas coa función cognitiva, 129, así como o subtipo de depresión ou a variación nos xenes relacionados co HPA. 130 O estrés tamén ten efectos de perda de curto e longo prazo na neurogênese 131 e noutras neuronas mecanismos.132 Non está claro precisamente o trauma infantil afectando os marcadores biolóxicos en presións pero é posible que o estrés precoz predispo a algúns individuos a durar as reaccións de estrés na idade adulta que son amplificadas psicoloxicamente e / ou bioloxicamente.

Funcionamento cognitivo. As disfuncións neurocognitivas ocorren frecuentemente en persoas con trastornos afectos, mesmo en MDD non adicto.133 Os déficits cognitivos aparecen acumulados xunto coa resistencia do tratamento. 134 Neurobiológicamente, o sistema HPA axis129 e os sistemas neurotróficos 135 son susceptibles de desempeñar un papel clave nesta relación. Os neurotransmisores de noradrenalina e dopamina son importantes para os procesos cognitivos, como a aprendizaxe ea memoria. 136 As respostas inflamatorias elevadas foron ligadas ao declive cognitivo e probablemente afectan o funcionamento cognitivo en episodios depresivos, 137 e na remisión, a través dunha variedade de mecanismos. 138 De feito, Krogh et al139 propuxeron que CRP está máis relacionado co desempeño cognitivo que cos síntomas básicos da depresión.

Idade, sexo e IMC. A ausencia ou presenza e dirección das diferenzas biolóxicas entre homes e mulleres foi particularmente variable na evidencia ata a data. A variación hormonal neuroendocrina entre homes e mulleres interactúa coa susceptibilidade por depresión. 140 Unha revisión dos estudos de inflamación informou de que o control da idade e do sexo non afectaba as diferenzas de control do paciente nas citoquinas inflamatorias (aínda que a asociación entre IL-6 e depresión reducida a medida que a idade aumentaba, que é consistente coas teorías de que a inflamación xeralmente aumenta coa idade). As diferenzas de 41,141 VEGF entre pacientes e controis son maiores nos estudos que avalían mostras máis novas, mentres que o índice de xénero, o IMC e os factores clínicos non afectaron estas comparacións a un nivel meta-analítico. 77 Non obstante, a falta de axuste para o IMC nos exames previos de inflamación e depresión parece confundir diferenzas moi significativas entre estes grupos. 41 O tecido adiposo ampliado foi definitivamente demostrado para estimular a produción de citoquinas e estando estreitamente ligado aos marcadores metabólicos. 142 Debido a que os medicamentos psicotrópicos pode ser asociada ated cun aumento de peso e un IMC superior, e estes asociáronse coa resistencia do tratamento na depresión, esta é unha área importante para examinar.

Medicación. Moitos estudos de biomarcadores en depresión (transversais e lonxitudinais) recolleron exemplares de base en participantes non medicados para reducir a heteroxeneidade. Non obstante, moitas destas avaliacións tómanse despois dun período de lavado da medicación, o que deixa o factor de confusión potencialmente significativo dos cambios residuais na fisioloxía, agravado pola extensa gama de tratamentos dispoñibles que poden ter efectos diferentes sobre a inflamación. Algúns estudos excluíron o uso de medicamentos psicotrópicos, pero non outros: en particular, a pílula anticonceptiva oral é frecuentemente permitida nos participantes na investigación e non se controla nas análises, o que recentemente indicou que aumenta os niveis de hormonas e citocinas.143,144 Varios estudos indican que o antidepresivo os medicamentos teñen efectos sobre a resposta inflamatoria, 34,43,49,145-147 eixe HPA, 108 neurotransmisor, 148 e actividade neurotrófica149. Non obstante, os numerosos tratamentos potenciais para a depresión teñen propiedades farmacolóxicas distintas e complexas, o que suxire que poden haber efectos biolóxicos discretos de diferentes opcións de tratamento, apoiados polos datos actuais. Teorizouse que ademais dos efectos da monoamina, é probable que os medicamentos específicos dirixidos á serotonina (por exemplo, os ISRS) dirixan os cambios Th2 na inflamación e que os antidepresivos noradrenérxicos (por exemplo, os SNRI) efectúen un cambio Th1. 150 Aínda non é posible determinar os efectos dos medicamentos individuais ou combinados nos biomarcadores. Probablemente estean mediados por outros factores, incluída a duración do tratamento (poucos ensaios avalían o uso de medicamentos a longo prazo), a heteroxeneidade da mostra e a non estratificación dos participantes pola resposta ao tratamento.

Heterogeneidade

Metodolóxico. Como se menciona anteriormente, as diferenzas (entre e dentro dos estudos) en canto aos tratamentos (e combinacións) que os participantes toman e tiveron previamente están obrigados a introducir heteroxeneidade nos resultados da investigación, especialmente na investigación biomarcadora. Ademais disto, moitas outras características de deseño e mostra varían entre os estudos, aumentando a dificultade coa interpretación e atribución de resultados. Estes inclúen parámetros de medición de biomarcadores (por exemplo, kits de ensayo) e métodos de recolección, almacenamento, procesamento e análise de marcadores na depresión. Hiles et al141 examinaron algunhas fontes de inconsistencia na bibliografía sobre a inflamación e constataron que a precisión do diagnóstico de depresión, IMC e enfermidades comórbidas eran importantes para valorar a inflamación periférica entre grupos deprimidos e non deprimidos.

Clínica. A extensa heteroxeneidade das poboacións deprimidas está ben documentada151 e é un contribuidor fundamental para contrastar os achados dentro da literatura de investigación. É probable que incluso dentro dos diagnósticos, os perfís biolóxicos anormais estean confinados a subconxuntos de individuos que poden non ser estables ao longo do tempo. Os subgrupos cohesionados das persoas que sofren de depresión poden ser identificables a través dunha combinación de factores psicolóxicos e biolóxicos. A continuación, detallamos o potencial de explorar subgrupos para afrontar os retos que a variabilidade e a heteroxeneidade dos biomarcadores representan.

Subtipos dentro da depresión

Ata o de agora, ningún subgrupo homoxéneo dentro de episodios ou trastornos de depresión foi capaz de distinguir de forma fiable entre pacientes en función das presentacións de síntomas ou da capacidade de resposta ao tratamento.152 A existencia dun subgrupo no que as aberracións biolóxicas son máis pronunciadas axudaría a explicar a heteroxeneidade entre estudos anteriores e podería catalizar o camiño cara ao tratamento estratificado. Kunugi et al153 propuxeron un conxunto de catro subtipos potenciais baseados no papel de diferentes sistemas neurobiolóxicos que presentan subtipos clínicamente relevantes na depresión: aqueles con hipercortisolismo que presentan depresión melancólica ou hipocortisolismo que reflicte un subtipo atípico, un subconxunto relacionado coa dopamina que pode preséntase de xeito destacado con anhedonia (e podería responder ben a, por exemplo, aripiprazol) e un subtipo inflamatorio caracterizado por inflamación elevada. Moitos artigos centrados na inflamación especificaron o caso da existencia dun "subtipo inflamatorio" dentro da depresión.55,56,154,155 Os correlatos clínicos da inflamación elevada aínda non están determinados e poucos intentos directos se fixeron para descubrir que participantes poden formar parte desta cohorte. Propúxose que as persoas con depresión atípica poderían ter niveis de inflamación máis altos que o subtipo melancólico, 156 que quizais non estea en consonancia cos achados relativos ao eixe HPA en subtipos melancólicos e atípicos de depresión. TRD37 ou depresión con síntomas somáticos prominentes157 tamén se presentou como un subtipo inflamatorio potencial, pero neurovegetativos (sono, apetito, perda de libido), estado de ánimo (incluído o estado de ánimo baixo, suicidio e irritabilidade) e síntomas cognitivos (incluíndo sesgo afectivo e culpa) 158 todos aparecen relacionados con perfís biolóxicos. Outros candidatos potenciais para un subtipo inflamatorio implican a experiencia de síntomas similares ao comportamento da enfermidade159,160 ou unha síndrome metabólica.158

A propensión cara a (hipo) mania pode distinguirse bioloxicamente entre pacientes que sofren de depresión. A evidencia agora suxire que as enfermidades bipolares son un grupo multifacético de trastornos do estado de ánimo, cun trastorno bipolar subsinodromático atopado máis prevalente do que se recoñeceu anteriormente. 161 A insuficiencia de detección atrasada do trastorno bipolar recentemente foi destacada como un problema importante na psiquiatría clínica, tempo medio para corrixir o diagnóstico con frecuencia superando unha década 162 e este atraso provocando maior severidade e custo da enfermidade total. 163 Coa maioría dos pacientes con trastorno bipolar que presentan inicialmente un ou máis episodios depresivos ea depresión unipolar é o diagnóstico incorrecto máis frecuente, a identificación de Os factores que poden diferenciar a depresión unipolar e bipolar teñen implicacións substanciais. 164 Os trastornos do espectro bipolar probablemente non foron detectados nalgunhas investigacións previas de biomarcadores de MDD e as evidencias demostraron diferenciación da actividade do eixe HPA109 ou inflamación165,166 entre bipolar e unipo depresión lar. Con todo, estas comparacións son escasas, posúen pequenos tamaños de mostra, identifican efectos de tendencia non significativos ou poboacións reclutadas que non foron ben caracterizadas polo diagnóstico. Estas investigacións tampouco examinan o papel da capacidade de resposta do tratamento nestas relacións.

Os dous trastornos bipolares167 e a resistencia do tratamento168 non son construcións dicotómicas e manteñen en continuo, o que aumenta o desafío da identificación do subtipo. Ademais da subtiposidade, é interesante notar que moitas anomalías biolóxicas observadas na depresión tamén se atopan en pacientes con outros diagnósticos. Así, os exames transdiagnósticos tamén son potencialmente importantes.

Desafíos de Medición de Biomarcadores

Selección de biomarcadores. O gran número de biomarcadores potencialmente útiles presenta un desafío para a psicobioloxía á hora de determinar que marcadores están implicados de que xeito e para quen. Para aumentar o desafío, relativamente poucos destes biomarcadores foron obxecto de suficiente investigación na depresión e, para a maioría, non se entenden ben os seus papeis precisos en poboacións sanas e clínicas. A pesar diso, fixéronse varios intentos para propor prometedores paneis de biomarcadores. Ademais dos 16 conxuntos de marcadores de forte potencial de Brand et al, 27 Lopresti et al describen un conxunto adicional extenso de marcadores de estrés oxidativo con potencial para mellorar a resposta ao tratamento.28 Papakostas et al definiron a priori un conxunto de nove marcadores séricos que abarcan sistemas biolóxicos (BDNF, cortisol, receptor soluble de TNF? tipo II, antitripsina alfa1, apolipoproteína CIII, factor de crecemento epidérmico, mieloperoxidase, prolactina e resistina) en mostras de validación e replicación con MDD. Unha vez combinados, unha medida composta destes niveis foi capaz de distinguir entre MDD e grupos de control cunha precisión do 80% ao 90 %.169 Propoñemos que nin sequera estes abranguen todos os candidatos potenciais neste campo; vexa a táboa 2 para unha delineación non exhaustiva de biomarcadores con potencial de depresión, que contén tanto aqueles cunha base de evidencia como prometedores marcadores novidosos.

Tecnoloxía. Debido aos avances tecnolóxicos, agora é posible (de feito, conveniente) medir unha gran variedade de biomarcadores simultáneamente a un custo menor e cunha maior sensibilidade do que se tratou anteriormente. Na actualidade, esta capacidade de medir numerosos compostos está por diante da nosa capacidade para analizar e interpretar de forma eficaz os datos, 170 algo que continuará co aumento das matrices de biomarcadores e novos marcadores como a metabolómica. Isto débese principalmente á falta de comprensión sobre os papeis precisos e as interrelacións entre os marcadores e unha comprensión insuficiente de como os asociados asocian os diferentes niveis biolóxicos (por exemplo, a transcrición xenética, a transcrición, a proteína) dentro e entre individuos. Os grandes datos que utilizan novos enfoques analíticos e estándares axudarán a solucionar isto e propoñerán novas metodoloxías. un exemplo é o desenvolvemento dun enfoque estatístico baseado na análise baseado en fluxo para descubrir novos marcadores metabólicos potenciais en función das súas reaccións entre redes e integrar a expresión xénica con datos de metabolitos. 171 As técnicas de aprendizaxe de máquinas xa están sendo aplicadas e axudarán a utilizar modelos biomarcadores datos para predecir os resultados do tratamento nos estudos con grandes datos. 172

Biomarcadores agregados. Examinar simultaneamente unha serie de biomarcadores é unha alternativa á inspección de marcadores illados que poderían proporcionar un punto de vista máis preciso na complexa rede de sistemas ou redes biolóxicos.26 Ademais, para axudar a desentrañar probas contrastadas nesta literatura ata a data (particularmente, onde as redes de biomarcadores e as interaccións son ben comprendidas), os datos de biomarcadores poden agregarse ou indexarse. Un desafío está na identificación do método óptimo para levalo a cabo e pode requirir melloras na tecnoloxía e / ou novas técnicas analíticas (ver a sección "Datos grandes"). Historicamente, as relacións entre dous biomarcadores distintos deron descubrimentos interesantes.109,173 Poucos intentos foron feitos para agregar datos de biomarcadores a maior escala, como os que empregan a análise de compoñentes principais de redes de citoquinas proinflamatorias.174 Nunha meta-análise fixéronse citoquinas proinflamatorias. converteuse nunha puntuación de tamaño dun efecto único para cada estudo e, en xeral, mostrou unha inflamación significativamente maior antes do tratamento antidepresivo, predicindo a non resposta posterior nos estudos ambulatorios. Os paneis de biomarcadores compostos son un desafío e unha oportunidade para futuras investigacións para identificar achados significativos e fiables que se poidan aplicar para mellorar os resultados do tratamento.43 Un estudo realizado por Papakostas et al adoptou un enfoque alternativo, seleccionando un panel de biomarcadores séricos heteroxéneos Eixo HPA e sistemas metabólicos) que se indicaron que difiren entre individuos deprimidos e controlados nun estudo anterior e compuxéronos nunha puntuación de risco que difería en dúas mostras independentes e nun grupo control con> 80% de sensibilidade e especificidade.169

Grandes datos. O uso de big data é probablemente necesario para abordar os desafíos actuais esbozados en torno á heteroxeneidade, a variabilidade dos biomarcadores, a identificación dos marcadores óptimos e o achegamento do campo á investigación aplicada traslacional na depresión. Non obstante, como se indicou anteriormente, isto trae retos tecnolóxicos e científicos.175 As ciencias da saúde só comezaron recentemente a usar a análise de big data, unha década máis tarde que no sector empresarial. Non obstante, estudos como iSPOT-D152 e consorcios como o Psychiatric Genetics Consortium176 progresan coa nosa comprensión dos mecanismos biolóxicos na psiquiatría. Os algoritmos de aprendizaxe automática comezaron, en moi poucos estudos, a aplicarse a biomarcadores para a depresión: unha investigación recente agrupou datos de> 5,000 participantes de 250 biomarcadores; tras a imputación múltiple de datos, realizouse unha regresión impulsada pola aprendizaxe automática, o que indica 21 biomarcadores potenciais. Despois doutras análises de regresión, seleccionáronse tres biomarcadores que se asociaron con maior intensidade a síntomas depresivos (tamaño de glóbulos vermellos moi variable, niveis de glicosa sérica e bilirrubina). Os autores conclúen que o big data pode usarse de forma eficaz para xerar hipóteses.177 Agora están en marcha proxectos máis grandes de fenotipado de biomarcadores e axudarán a avanzar na nosa viaxe cara ao futuro da neurobioloxía da depresión.

Perspectivas futuras

Identificación do Panel de Biomarcadores

Os achados da literatura ata a data requiren replicación en estudos a gran escala. Isto é particularmente certo para novos biomarcadores, como o quimioquino timo e a quimiocina regulada pola activación e o factor de crecemento tirosina quinasa 2 que, ao noso saber, non foron investigados en mostras de control clínicamente deprimidas e saudables. Os estudos de grandes datos deben ensaiar paneis de biomarcadores completos e empregar técnicas de análise sofisticadas para comprobar completamente as relacións entre marcadores e aqueles factores que os modifican en poboacións clínicas e non clínicas. Ademais, as replicacións a gran escala da análise dos compoñentes principais poderían establecer grupos de biomarcadores altamente correlacionados e tamén poderían informar sobre o uso de "compostos" en psiquiatría biolóxica, o que pode mellorar a homoxeneidade dos achados futuros.

Descubrimento de subtipos homoxéneos

No que respecta á selección de biomarcadores, pódense esixir múltiples paneis para diferentes vías potenciais que a investigación podería implicar. En conxunto, a evidencia actual indica que os perfís do biomarcador son seguramente, pero abstrusamente alterados nunha subpoblación de individuos que actualmente sofren de depresión. Isto pode establecerse dentro ou a través de categorías de diagnóstico, o que supoñería algunha inconsistencia de achados que se poden observar nesta literatura. A cuantificación dun subgrupo biolóxico (ou subgrupos) pode ser facilitada de forma máis efectiva por unha gran análise de grupos de paneis de rede de biomarcadores na depresión. Isto ilustraría a variabilidade dentro da poboación; As análises de clase latente poderían presentar características clínicas distintas en función, por exemplo, da inflamación.

Efectos específicos do tratamento na inflamación e a resposta

Todos os tratamentos prescritos comúnmente para a depresión deben ser avaliados de forma exhaustiva polos seus efectos biolóxicos específicos, tamén a eficacia dos ensaios de tratamento. Isto pode permitir que as construcións relacionadas cos biomarcadores e as presentacións de síntomas para predecir os resultados dunha variedade de tratamentos antidepresivos de forma máis personalizada e que poida ser posible no contexto da depresión unipolar e bipolar. Isto pode ser útil para novos tratamentos potenciais e tratamentos actualmente indicados.

Determinación prospectiva da resposta do tratamento

O uso das técnicas anteriores pode xerar unha capacidade mellorada para predicir a resistencia ao tratamento en forma prospectiva. As medidas de resposta terapéutica máis auténticas e persistentes (por exemplo, a longo prazo) poden contribuír a isto. A avaliación doutras medidas válidas para o benestar do paciente (como a calidade de vida e o funcionamento cotián) podería proporcionar unha valoración máis completa dos resultados do tratamento que poida asociarse máis de cerca cos biomarcadores. Aínda que a actividade biolóxica por si só non podería distinguir os respondedores de tratamento de non respondedores, a medición simultánea de biomarcadores con variables psicosociais ou demográficas podería integrarse coa información do biomarcador para desenvolver un modelo predictivo de resposta insuficiente ao tratamento. Se se desenvolve un modelo fiable para predicir a resposta (xa sexa para a poboación deprimida ou unha subpoblación) e se valida retrospectivamente, un deseño translacional pode establecer a súa aplicabilidade nun gran xene controlado.

Tratamentos estratificados

Na actualidade, os pacientes con depresión non están dirixidos sistematicamente a recibir un programa de intervención optimizado. Se se validase, podería empregarse un deseño de ensaio estratificado para probar un modelo para predicir a non resposta e / ou para determinar onde se precisa triar a un paciente nun modelo de atención escalonada. Isto podería ser útil tanto en escenarios de tratamento estandarizados como naturalistas, en diferentes tipos de intervención. En definitiva, poderíase desenvolver un modelo clínicamente viable para proporcionar ás persoas o tratamento máis adecuado, para recoñecer a aqueles que son susceptibles de desenvolver depresión refractaria e proporcionar unha mellor atención e seguimento a estes pacientes. A pacientes identificados como con risco de resistencia ao tratamento pódeselles prescribir unha terapia psicolóxica e farmacolóxica concomitante ou unha farmacoterapia combinada. Como exemplo especulativo, os participantes sen elevacións de citocinas proinflamatorias poderían indicarse para recibir terapia psicolóxica e non farmacolóxica, mentres que un subconxunto de pacientes con inflamación particularmente alta podería recibir un axente antiinflamatorio no aumento do tratamento estándar. Semellante á estratificación, no futuro poden ser posibles estratexias de selección de tratamento personalizadas. Por exemplo, un individuo deprimido pode ter un TNF marcadamente alto? niveis, pero sen outras anomalías biolóxicas, e poderían beneficiarse dun tratamento a curto prazo cun TNF? antagonista.54 O tratamento personalizado tamén pode implicar o control da expresión do biomarcador durante o tratamento para informar dos posibles cambios de intervención, a duración da terapia de continuación necesaria ou para detectar marcadores precoces de recaída.

Novos obxectivos de tratamento

Hai un gran número de tratamentos potenciais que poderían ser eficaces para a depresión, que non se examinaron adecuadamente, incluíndo intervencións novedosas ou reutilizadas doutras disciplinas médicas. Algúns dos obxectivos máis populares atopáronse en medicamentos antiinflamatorios como o celecoxib (e outros inhibidores da ciclooxixenase-2), o TNF? antagonistas etanercept e infliximab, minociclina ou aspirina. Estes parecen prometedores.178 Os compostos antiglucocorticoides, incluído o ketoconazol179 e a metirapona, investigáronse 180 para a depresión, pero ambos teñen inconvenientes co seu perfil de efectos secundarios e o potencial clínico da metirapona é incerto. A mifepristona181 e os corticosteroides fludrocortisona e espironolactona, 182 e a dexametasona e a hidrocortisona183 tamén poden ser eficaces no tratamento da depresión a curto prazo. Os antagonistas do receptor de glutamato N-metil-d-aspartato, incluída a ketamina, poden representar tratamentos eficaces na depresión.184 Os ácidos graxos poliinsaturados omega-3 inflúen na actividade inflamatoria e metabólica e parecen demostrar certa eficacia na depresión.185 É posible que as estatinas poidan teñen efectos antidepresivos186 a través de vías neurobiolóxicas relevantes.187

Deste xeito, os efectos bioquímicos dos antidepresivos (ver a sección "Medicación") utilizáronse para obter beneficios clínicos noutras disciplinas: en particular enfermidades de síntomas gastroenterolóxicos, neurolóxicos e inespecíficos. estes beneficios. Tamén se suxeriu que o litio reduce a inflamación, de xeito crítico a través das vías de glicóxeno sintase quinasa-188. 3 Un foco nestes efectos pode resultar informativo para a sinatura dun biomarcador de depresión e, á súa vez, os biomarcadores poderían representar marcadores substitutos para o desenvolvemento de novos medicamentos.

Insight do Dr. Alex Jimenez

A depresión é un trastorno de saúde mental caracterizado por síntomas graves que afectan o estado de ánimo, incluída a perda de interese nas actividades. Non obstante, investigacións recentes descubriron que pode ser posible diagnosticar a depresión utilizando máis que síntomas de comportamento do paciente. Segundo os investigadores, a identificación de biomarcadores facilmente obtidos que podería diagnosticar con maior precisión a depresión é fundamental para mellorar a saúde e o benestar do paciente en xeral. A modo de exemplo, os resultados clínicos suxiren que os individuos con trastorno depresivo maior ou MDD teñen niveis máis baixos da molécula acetil-L-carnitina, ou LAC, no seu sangue que os controis sans. En definitiva, o establecemento de biomarcadores para a depresión pode axudar a determinar mellor quen está en risco de desenvolver a enfermidade e axudar aos profesionais da saúde a determinar a mellor opción de tratamento para un paciente con depresión.

Conclusión

A bibliografía indica que aproximadamente dous terzos dos pacientes con depresión non alcanzan a remisión a un tratamento inicial e que a probabilidade de non resposta aumenta co número de tratamentos probados. Proporcionar terapias ineficaces ten consecuencias substanciais para os custos individuais e sociais, incluíndo a ansiedade persistente e o benestar deficiente, o risco de suicidio, a perda de produtividade e os recursos de saúde perdidos. A vasta literatura na depresión indica unha gran cantidade de biomarcadores con potencial para mellorar o tratamento das persoas con depresión. Ademais dos neurotransmisores e marcadores neuroendocrinos que foron obxecto dun estudo xeneralizado durante moitas décadas, as ideas recentes destacan a resposta inflamatoria (e do sistema inmunitario en xeral), os factores metabólicos e de crecemento como importantes implicados na depresión. Non obstante, a evidencia contrastada excesiva ilustra que hai que abordar varios desafíos antes de que se poida aplicar a investigación de biomarcadores para mellorar a xestión e o coidado das persoas con depresión. Debido á complexa complejidad dos sistemas biolóxicos, os exames simultáneos dun rango amplo de marcadores en grandes mostras son de gran beneficio ao descubrir interaccións entre estados biolóxicos e psicolóxicos entre individuos. A optimización da medición dos parámetros neurobiolóxicos e as medidas clínicas da depresión é probable que facilite unha maior comprensión. Esta revisión tamén destaca a importancia de examinar os factores potencialmente modificadores (como a enfermidade, a idade, a cognición e a medicación) en recoñecer unha comprensión coherente da bioloxía da depresión e os mecanismos de resistencia ao tratamento. É probable que algúns marcadores mostren o máis prometedor para predicir a resposta ao tratamento ou a resistencia a tratamentos específicos nun subgrupo de pacientes, ea medición concorrente de datos biolóxicos e psicolóxicos pode aumentar a capacidade de identificar prospectivamente os que están en risco por un resultado de tratamento deficiente. O establecemento dun panel de biomarcadores ten implicacións para aumentar a precisión diagnóstica e o pronóstico, así como para individualizar os tratamentos no estadio máis rápido posible de enfermidades depresivas e desenvolver novos obxectivos de tratamento efectivos. Estas implicacións poden limitarse a subgrupos de pacientes deprimidos. Os camiños cara a estas posibilidades complementan estratexias de investigación recentes para vincular os síndromes clínicos máis de cerca cos substratos neurobiolóxicos subxacentes. 6 Ademais da redución da heteroxeneidade, isto pode facilitar un cambio cara á paridade de estima entre a saúde física e mental. Está claro que aínda que se necesita moito traballo, o establecemento da relación entre biomarcadores relevantes e trastornos depresivos ten implicacións substanciais para reducir a carga da depresión a nivel individual e social.

Grazas

Este informe representa unha investigación independente financiada polo Centro de Investigación Biomédica do Instituto Nacional de Investigacións Sanitarias (NIHR) do sur de Londres e Maudsley NHS Foundation Trust e King's College de Londres. As opinións expresadas son as dos autores e non necesariamente as do NHS, o NIHR ou o Departamento de Saúde.

Notas ao pé

Divulgación. AHY ten nos últimos anos 3 recibiu honorarios por falar de Astra Zeneca (AZ), Lundbeck, Eli Lilly, Sunovion; honoraria por consultas de Allergan, Livanova e Lundbeck, Sunovion, Janssen; e apoio á subvención de investigación das axencias de financiamento de Janssen e do Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust). AJC ten nos últimos anos 3 recibiu honorarios por falar de Astra Zeneca (AZ), honoraria por asesoramento de Allergan, Livanova e Lundbeck, e apoio de axuda á investigación das axencias financeiras de Lundbeck e do Reino Unido (NIHR, MRC, Wellcome Trust).

Os autores non relatan ningún outro conflito de interese neste traballo.

En conclusión,Mentres que numerosos estudos de investigación atoparon centos de biomarcadores para a depresión, non moitos estableceron o seu papel na enfermidade depresiva ou como se podería utilizar a información biolóxica exactamente para mellorar o diagnóstico, o tratamento e o prognóstico. Non obstante, o artigo anterior revisa a literatura dispoñible sobre os biomarcadores implicados durante outros procesos e compara os achados clínicos cos da depresión. Ademais, os novos descubrimentos sobre biomarcadores para a depresión poden axudar a diagnosticar mellor a depresión para seguir cun mellor tratamento. Información á que se fai referencia no Centro Nacional de Información sobre Biotecnoloxía (NCBI). O alcance da nosa información limítase á quiropráctica, así como ás lesións e afeccións da columna vertebral. Para falar do asunto, non dubide en preguntarlle ao doutor Jiménez ou contactar connosco en 915-850-0900 .

Comisariado polo Dr. Alex Jiménez

Temas adicionais: dor nas costas

Dor nas costas é unha das causas máis frecuentes de discapacidade e días perdidos no traballo en todo o mundo. En realidade, a dor lumbar atribúese como o segundo motivo máis frecuente para as consultas médicas, superadas en número por infeccións respiratorias superiores. Aproximadamente o 80 por cento da poboación experimentará algún tipo de dor nas costas polo menos unha vez ao longo da súa vida. A columna vertebral é unha estrutura complexa composta de ósos, articulacións, ligamentos e músculos, entre outros tecidos brandos. Por iso, feridas e / ou condicións agravadas, como discos herniados, pode levar a síntomas de dor nas costas. As lesións deportivas ou as lesións por accidentes automovilísticos adoitan ser a causa máis frecuente de dor nas costas, con todo, ás veces o movemento máis sinxelo pode ter resultados dolorosos. Afortunadamente, as opcións de tratamento alternativas, como o coidado quiropráctico, poden axudar a aliviar a dor nas costas mediante o uso de axustes espiñentos e manipulacións manuais, mellorando o alivio da dor.

TEMA IMPORTANTE EXTRA: Manexo de baixa dor nas costas

MÁIS TEMAS: EXTRA EXTRA: Dor e tratamentos crónicos