Sentes:

Funcións multidimensionales dos órganos de cetonas

by Dr Alex Jiménez | Anti Aging, Desintoxicación, Dietas, Medicina funcional, saúde, Noticias de saúde de El Paso, Medicina Holística, Dieta cetogénica explicada, Saúde Natural, Nutrición, Estrés oxidativo, Remedios, Estudos de investigación, Suplemento, Tratamentos, Benestar

Os corpos cetónicos son creados polo fígado e utilizados como fonte de enerxía cando a glicosa non está dispoñible no corpo humano. Os dous corpos cetónicos principais son o acetoacetato (AcAc) e o 3-beta-hidroxibutirato (3HB), mentres que a acetona é o terceiro corpo cetónico e menos abundante. As cetonas están sempre presentes no sangue e os seus niveis aumentan durante o xaxún e o exercicio prolongadocetogênese é o proceso bioquímico polo cal os organismos producen corpos de cetonas a través da descomposición de ácidos graxos e aminoácidos cetogénicos.

Os corpos de cetonas son principalmente xerados no mitocondrias de células hepáticas. A ketogénesis ocorre cando hai niveis baixos de glicosa no sangue, particularmente despois de que outras tendas de carbohidratos celulares, como o glicóxeno, estean esgotadas. Este mecanismo tamén pode ocorrer cando hai cantidades insuficientes de insulina. A produción de corpos de cetonas é finalmente iniciada para dispoñer de enerxía que se almacena no corpo humano como ácidos graxos. A cetogénesis ocorre nas mitocondrias onde está regulada de forma independente.

Abstracto

O metabolismo corporal de cetonas é un nó central na homeostase fisiolóxica. Nesta revisión discutiremos como as cetonas teñen funcións metabólicas discretas que optimizan o desempeño dos órganos e os organismos nos diferentes restos de nutrientes e protexen a inflamación e as lesións nos múltiples sistemas de órganos. Tradicionalmente considerados como substratos metabólicos alistados só na restrición de hidratos de carbono, as observacións recentes subliñan a importancia dos corpos de cetonas como mediatores metabólicos e de señalización cando os carbohidratos son abundantes. Complementando un repertorio de opcións terapéuticas coñecidas para as enfermidades do sistema nervioso, xurdiron roles futuros para os órganos de cetona no cancro, e teñen roles protectoras intrigantes no corazón e no fígado, abrindo opcións terapéuticas en enfermidades cardiovasculares e obesas. Controversias no metabolismo e sinalización de cetonas son discutidas para conciliar o dogma clásico coas observacións contemporáneas.

introdución

Os corpos cetónicos son unha fonte de combustible metabólica alternativa vital para todos os dominios da vida, eucariotas, bacterias e arqueas (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). O metabolismo dos corpos cetónicos en humanos foi aproveitado para alimentar o cerebro durante períodos episódicos de privación de nutrientes. Os corpos cetónicos están entretecidos con vías metabólicas cruciais de mamíferos, como a oxidación β (FAO), o ciclo do ácido tricarboxílico (TCA), a gliconeoxénese, a lipoxénese de novo (DNL) e a biosíntese de esterois. Nos mamíferos, os corpos cetónicos prodúcense predominantemente no fígado a partir de acetil-CoA derivado da FAO, e son transportados a tecidos extrahepáticos para a súa oxidación terminal. Esta fisioloxía proporciona un combustible alternativo que se ve aumentado por períodos relativamente breves de xaxún, o que aumenta a dispoñibilidade de ácidos graxos e diminúe a dispoñibilidade de carbohidratos (Cahill GF Jr, 2006; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). A oxidación dos corpos cetónicos convértese nun contribuínte importante ao metabolismo enerxético global dos mamíferos dentro dos tecidos extrahepáticos nunha infinidade de estados fisiolóxicos, incluíndo o xaxún, a fame, o período neonatal, o post-exercicio, o embarazo e a adhesión a dietas baixas en carbohidratos. As concentracións circulantes de corpos cetónicos en humanos adultos sans normalmente presentan oscilacións circadianas entre aproximadamente 100-250 µM, aumentan a ~ 1 mM despois de exercicio prolongado ou 24 horas de xaxún e poden acumularse ata 20 mM en estados patolóxicos como a cetoacidose diabética. Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson e Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). O fígado humano produce ata 300 g de corpos cetónicos ao día (Balasse e Fery, 1989), que contribúen entre o 5% do gasto enerxético total en estados de alimentación, xaxún e fame (Balasse et al., 20; Cox et al., 1978). al., 2016).

Estudos recentes indican agora un papel imperativo para os corpos de cetonas no metabolismo celular de mamíferos, a homeostase e a sinalización baixo unha gran variedade de estados fisiolóxicos e patolóxicos. Ademais de servir como combustibles enerxéticos para tecidos extrahepáticos como o cerebro, o corazón ou o músculo esquelético, os corpos de cetonas desempeñan roles pivotantes como mediadores de sinalización, condutores de modificación de proteínas post-translacional (PTM) e moduladores de inflamación e estrés oxidativo. Nesta revisión, proporcionamos vistas clásicas e modernas sobre os roles pleiotrópicos dos corpos de cetonas e sobre o seu metabolismo.

Descrición xeral do metabolismo do corpo cetónico

A taxa de cetoxénese hepática está rexida por unha serie orquestrada de transformacións fisiolóxicas e bioquímicas da graxa. Os reguladores primarios inclúen a lipólise de ácidos graxos dos triacilgliceroles, o transporte cara e a través da membrana plasmática dos hepatocitos, o transporte ás mitocondrias a través da carnitina palmitoiltransferase 1 (CPT1), a espiral de oxidación β, a actividade do ciclo TCA e as concentracións intermedias, o potencial redox e os reguladores hormonais. destes procesos, predominantemente glucagón e insulina [revisado en (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry e Foster). , 1980; Williamson et al., 1969). Clásicamente, a cetoxénese considérase como unha vía de derrame, na que o acetil-CoA derivado da \beta oxidación supera a actividade da citrato sintase e/ou a dispoñibilidade de oxalacetato para a condensación para formar citrato. Os intermediarios de tres carbonos exhiben actividade anti-cetoxénica, presumiblemente debido á súa capacidade para expandir o reservorio de oxalacetato para o consumo de acetil-CoA, pero a concentración hepática de acetil-CoA por si soa non determina a taxa cetoxénica (Foster, 1967; Rawat e Menahan, 1975; Williamson). et al., 1969). A regulación da cetoxénese por eventos hormonais, transcricionais e postraducionais apoian a idea de que os mecanismos moleculares que afinan a taxa cetoxénica seguen sendo incompletos (ver Regulamento de HMGCS2 e SCOT/OXCT1).

A cetoxénese ocorre principalmente na matriz mitocondrial hepática a taxas proporcionais á oxidación total da graxa. Despois do transporte das cadeas de acilo a través das membranas mitocondriais e a β-oxidación, a isoforma mitocondrial da 3-hidroximetilglutaril-CoA sintase (HMGCS2) cataliza o destino cometendo a condensación de acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) e acetil-CoA para xerar HMG-CoA. (Fig. 1A). A HMG-CoA liase (HMGCL) escinde a HMG-CoA para liberar acetil-CoA e acetoacetato (AcAc), e este último redúcese a d-?-hidroxibutirato (d-?OHB) pola d-?OHB deshidroxenase mitocondrial dependente da fosfatidilcolina. BDH1) nunha reacción preto do equilibrio acoplada a NAD+/NADH (Bock e Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). A constante de equilibrio BDH1 favorece a produción de d-?OHB, pero a proporción de corpos cetónicos AcAc/d-?OHB é directamente proporcional á relación NAD+/NADH mitocondrial e, polo tanto, a actividade da oxidorreductase BDH1 modula o potencial redox mitocondrial (Krebs et al., 1969; Williamson et al., 1967). AcAc tamén pode descarboxilarse espontáneamente a acetona (Pedersen, 1929), a fonte de cheiro doce nos humanos que sofren cetoacidose (é dicir, corpos cetónicos totais > ~7 mM; AcAc pKa 3.6, ?OHB pKa 4.7). Non se coñecen os mecanismos a través dos cales os corpos cetónicos son transportados a través da membrana interna mitocondrial, pero AcAc/d-?OHB son liberados das células mediante transportadores de monocarboxilatos (en mamíferos, MCT 1 e 2, tamén coñecidos como membros da familia 16A do transportador de solutos 1 e 7A). 2011) e transportados na circulación aos tecidos extrahepáticos para a oxidación terminal (Cotter et al., 2012; Halestrap e Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 1940). As concentracións de corpos cetónicos circulantes son máis altas que as dos tecidos extrahepáticos (Harrison e Long, 1), o que indica que os corpos cetónicos son transportados por un gradiente de concentración. As mutacións con perda de función en MCTXNUMX asócianse con episodios espontáneos de cetoacidose, o que suxire un papel crítico na importación do corpo cetónico.

� Con excepción da posible desviación dos corpos cetónicos cara a destinos non oxidativos (ver Destinos metabólicos non oxidativos dos corpos cetónicos), os hepatocitos carecen da capacidade de metabolizar os corpos cetónicos que producen. Os corpos cetónicos sintetizados de novo polo fígado son (i) catabolizados nas mitocondrias dos tecidos extrahepáticos a acetil-CoA, que está dispoñible para o ciclo TCA para a oxidación terminal (Fig. 1A), (ii) desviado para a lipoxénese ou vías de síntese de esteroles ( Fig. 1B), ou (iii) excretada pola urina. Como combustible enerxético alternativo, os corpos cetónicos están ávidamente oxidados no corazón, no músculo esquelético e no cerebro (Balasse e Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988). ). A BDH1 mitocondrial extrahepática cataliza a primeira reacción de oxidación do ?OHB, converténdoa en AcAc (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Unha d-?OHB-deshidroxenase (BDH2) citoplasmática con só un 20% de identidade de secuencia con BDH1 ten un alto Km para os corpos cetónicos, e tamén xoga un papel na homeostase do ferro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . Na matriz mitocondrial extrahepática, o AcAc actívase a AcAc-CoA mediante o intercambio dunha fracción CoA a partir de succinil-CoA nunha reacción catalizada por unha CoA transferase única de mamífero, succinil-CoA:3-oxoácido-CoA transferase (SCOT, CoA transferase); codificado por OXCT1), a través dunha reacción de equilibrio próximo. A enerxía libre liberada pola hidrólise de AcAc-CoA é maior que a do succinil-CoA, favorecendo a formación de AcAc. Así, o fluxo oxidativo dos corpos cetónicos prodúcese debido á acción da masa: unha abundante subministración de AcAc e un rápido consumo de acetil-CoA a través da citrato sintase favorece a formación de AcAc-CoA (+ succinato) por SCOT. En particular, a diferenza da glicosa (hexoquinase) e dos ácidos graxos (acil-CoA sintetases), a activación dos corpos cetónicos (SCOT) nunha forma oxidable non require o investimento de ATP. Unha reacción reversible AcAc-CoA tiolasa [catalizada por calquera das catro tiolases mitocondriais codificadas por ACAA2 (codificando un encima coñecido como T1 ou CT), ACAT1 (codificando T2), HADHA ou HADHB] produce dúas moléculas de acetil-CoA, que entran no ciclo TCA (Hersh e Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante os estados cetóticos (é dicir, as cetonas séricas totais > 500 µM), os corpos cetónicos convértense en contribuíntes significativos ao gasto enerxético e son utilizados nos tecidos rapidamente ata que se produce a absorción ou a saturación da oxidación (Balasse et al., 1978; Balasse e Fery, 1989). ; Edmond et al., 1987). Unha fracción moi pequena dos corpos cetónicos derivados do fígado pódese medir facilmente na urina, e as taxas de utilización e reabsorción por parte do ril son proporcionais á concentración circulante (Goldstein, 1987; Robinson e Williamson, 1980). Durante os estados altamente cetóticos (> 1 mM no plasma), a cetonuria serve como un indicador semicuantitativo da cetose, aínda que a maioría dos ensaios clínicos de corpos cetónicos de ouriños detectan AcAc pero non ?OHB (Klocker et al., 2013).

Substratos cetogênicos eo seu impacto no metabolismo de hepatocitos

Os substratos cetogenéticos inclúen ácidos graxos e aminoácidos (Fig. 1B). O catabolismo dos aminoácidos, especialmente a leucina, xera preto de 4% de corpos de cetonas en estado post-absorbente (Thomas et al., 1982). Así, o grupo de substrato de acetil-CoA para xerar corpos de cetonas procede principalmente de ácidos graxos, xa que durante os estados de abastecemento de carbohidratos diminuídos, o piruvato entra no ciclo hepático TCA principalmente por anaplerosis, é dicir, carboxilación dependente de ATP a oxaloacetato (OAA) (MAL), e non a descarboxilación oxidativa de acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). No fígado, a glicosa e o piruvato contribúen negligentemente á cetogénesis, mesmo cando a descarboxilación de piruvato ao acetil-CoA é máxima (Jeoung et al., 2012).

Acetyl-CoA incorpora varios roles integrales para o metabolismo hepático intermedio máis aló da xeración de ATP a través da oxidación terminal (ver tamén a integración do metabolismo corporal cetónico, a modificación post-translacional ea fisioloxía celular). A acetil-CoA activa alericamente (i) piruvato carboxilase (PC), activando así un mecanismo de control metabólico que aumenta a entrada anaplerótica dos metabolitos no ciclo TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) e (ii) piruvato deshidrogenase A quinasa, que fosforila e inhibe a piruvato deshidroxenase (PDH) (Cooper et al., 1975), mellorando así o fluxo de piruvato no ciclo TCA por anaplerose. Ademais, acetil-CoA citoplasmático, cuxa piscina está aumentada por mecanismos que converten o acetil-CoA mitocondrial para os metabolitos transportables, inhibe a oxidación de ácidos graxos: acetil-CoA carboxilase (ACC) cataliza a conversión de acetil-CoA a malonil-CoA, o substrato lipoxénico e inhibidor alostérico do CPT1 mitocondrial [revisado en (Kahn et al., 2005; McGarry e Foster, 1980)]. Así, a piscina mitocondrial acetil-CoA regúlase e regúlase pola vía de derramamento da cetogénesis, que orquestra aspectos crave do metabolismo hepático intermedio.

Feitos metabólicos non oxidativos dos órganos de cetonas

O destino predominante das cetonas derivadas do fígado é a oxidación extrahepática dependente de SCOT. Non obstante, a AcAc pode ser exportada a partir de mitocondrias e utilizada en vías anabólicas mediante a conversión a AcAc-CoA por unha reacción dependente de ATP catalizada por acetoacetil-CoA sintetasa citoplasmática (AACS, Fig. 1B). Esta vía está activa durante o desenvolvemento do cerebro e na glándula mamaria lactante (Morris, 2005, Robinson e Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). AACS tamén é altamente expresada no tecido adiposo e os osteoclastos activados (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). O citoplasma AcAc-CoA pode ser dirixido por citosólico HMGCS1 cara á biosíntese de esterol, ou escindido por dúas das tiolases citoplasmáticas ao acetil-CoA (ACAA1 e ACAT2), carboxilado ao malonil-CoA e contribúe á síntese de ácidos graxos (Bergstrom et al., 1984; Edmond, 1974; Endemann et al., 1982; Geelen e outros; 1983; Webber e Edmond, 1977).

Aínda que o significado fisiolóxico aínda está por establecer, as cetonas poden servir como substratos anabólicos incluso no fígado. En contextos experimentais artificiais, o AcAc pode contribuír ata a metade dos lípidos recentemente sintetizados e ata o 75% do colesterol novo sintetizado (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Dado que o AcAc se deriva da oxidación incompleta da graxa hepática, a capacidade do AcAc para contribuír á lipoxénese in vivo implicaría un ciclo hepático inútil, onde se poden utilizar cetonas derivadas da graxa para a produción de lípidos, unha noción cuxa importancia fisiolóxica require validación experimental, pero que podería servir. roles adaptativos ou desadaptativos (Solinas et al., 2015). AcAc proporciona ávidamente a colesteroxénese, cun baixo AACS Km-AcAc (~50 µM) favorecendo a activación de AcAc mesmo no estado alimentado (Bergstrom et al., 1984). Suxeriuse o papel dinámico do metabolismo da cetona citoplasmática nas neuronas embrionarias primarias do rato e nos adipocitos derivados de 3T3-L1, xa que a derruba da AACS prexudicaba a diferenciación de cada tipo de célula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). A eliminación de AACS en ratos in vivo diminuíu o colesterol sérico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, un regulador transcripcional mestre da biosíntese de colesterol e receptor activado do proliferador de peroxisomas (PPAR)-? son activadores da transcrición da AACS, e regulan a súa transcrición durante o desenvolvemento de neuritas e no fígado (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). En conxunto, o metabolismo dos corpos cetónicos citoplasmáticos pode ser importante en determinadas condicións ou historias naturais de enfermidades, pero son inadecuados para eliminar os corpos cetónicos derivados do fígado, xa que a hipercetonemia masiva ocorre no contexto da deterioración selectiva do destino oxidativo primario por mutacións de perda de función. a SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).

Regulación de HMGCS2 e SCOT / OXCT1

A diverxencia dun mitocondrial a partir do xene que codificaba o HMGCS citosólico ocorreu pronto na evolución dos vertebrados debido á necesidade de apoiar a cetogénesis hepática en especies con maiores proporcións de peso cerebral ou corporal (Boukaftane et al., 1994, Cunnane e Crawford, 2003). As mutacións HMGCS2 de perda de función que se producen naturalmente en humanos causan episodios de hipoglicemia hipocetótica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). A expresión robusta HMGCS2 está restrinxida aos hepatocitos e ao epitelio do colon, ea súa expresión e actividade enzimática están coordinados a través de diversos mecanismos (Mascaro et al., 1995; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). Aínda que o alcance total dos estados fisiolóxicos que inflúen no HMGCS2 require maior esclarecemento, a súa expresión e / ou actividade está regulada durante o período postnatal precoz, envellecemento, diabetes, inanición ou inxestión de dieta cetogénica (Balasse e Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). No feto, a metilación da rexión flanqueante 5� do xene Hmgcs2 correlaciona inversamente coa súa transcrición, e invírtese parcialmente despois do nacemento (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Ferre et al. ., XNUMX). Do mesmo xeito, o Bdh1 hepático exhibe un patrón de expresión de desenvolvemento, que aumenta desde o nacemento ata o destete e tamén é inducido pola dieta cetogénica nun factor de crecemento de fibroblastos (FGF) -21 -dependente (Badman et al., 2007; Zhang et al., 1989 ). A cetogénesis nos mamíferos é altamente sensible tanto á insulina como ao glucagón, sendo suprimida e estimulada, respectivamente (McGarry e Foster, 1977). A insulina suprime a lipolisis do tecido adiposo, privando así a cetogénesis do seu substrato, mentres que o glucagono aumenta o fluxo cetogénico a través dun efecto directo no fígado (Hegardt, 1999). A transcrición de Hmgcs2 é estimulada polo factor transcripcional forkhead FOXA2, que se inhibe a través da insulina-fosfatidilinositol-3-quinasa / Akt e é inducida pola sinalización de glucagon-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Quant et al. , 1990; Thumelin et al., 1993; von Meyenn et al., 2013; Wolfrum et al., 2004; Wolfrum et al., 2003). PPAR? (Rodriguez et al., 1994) xunto co seu obxectivo, FGF21 (Badman et al., 2007) tamén induce a transcrición de Hmgcs2 no fígado durante a inanición ou a administración de dieta cetoxénica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007). ). Indución de PPAR? pode ocorrer antes da transición da fisioloxía fetal á neonatal, mentres que a activación de FGF21 pode verse favorecida no período neonatal precoz mediante a inhibición mediada por ?OHB da histona desacetilasa (HDAC)-3 (Rando et al., 2016). mTORC1 (obxectivo de mamíferos do complexo 1 de rapamicina) inhibición dependente de PPAR? A actividade transcripcional tamén é un regulador clave da expresión do xene Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), e o fígado PER2, un oscilador circadiano mestre, regula indirectamente a expresión de Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Observacións recentes indican que a interleucina-6 inducida por tumores extrahepáticos prexudica a cetoxénese mediante PPAR? supresión (Flint et al., 2016).

A actividade enzimática HMGCS2 está regulada a través de múltiples PTM. A fosforilación de serina HMGCS2 mellorou a súa actividade in vitro (Grimsrud et al., 2012). A actividade HMGCS2 é inhibida aleatoricamente por Succinyl-CoA e succinylation residual de lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe e Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al., 1975; Thumelin et al., 1993). A succinilación dos residuos de lisina HMGCS2, HMGCL e BDH1 en mitocondrias hepáticas son obxectivos da dexilase dependente NAD + sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). A actividade de HMGCS2 tamén é mellorada pola desacetilación de lisina SIRT3, e é posible que a interferencia entre acetilación e succinilación regule a actividade HMGCS2 (Rardin et al., 2013; Shimazu e col., 2013). A pesar da capacidade destes PTM para regular HMGCS2 Km e Vmax, as fluctuacións destes PTM aínda non foron coidadosamente mapeadas e non foron confirmadas como controladores mecanísticos da cetogénesis in vivo.

A SCOT está expresada en todas as células de mamíferos que albergan as mitocondrias, excepto as de hepatocitos. A importancia da actividade SCOT e de cetólise demostrouse nos ratones SCOT-KO, que presentaban letalidade uniforme debido á hipoglucemia hipercetonemia dentro de 48h despois do nacemento (Cotter et al., 2011). A perda específica do tecido da SCOT nas neuronas ou os miocitos esqueléticos induce anomalías metabólicas durante a fame, pero non é letal (Cotter et al., 2013b). En humanos, a deficiencia de SCOT preséntase no inicio da vida con cetoacidosis severa, causando letargo, vómitos e coma (Berry et al., 2001; Fukao et al., 2000; Kassovska-Bratinova et al., 1996; Niezen-Koning et al. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon e Cornblath, 1972). É relativamente pouco coñecido a nivel celular sobre reguladores de expresión de xenes e proteínas SCOT. A expresión de mRNA de Oxct1 e a súa actividade e proteína SCOT diminuíron en estados cetóticos, posiblemente a través de mecanismos dependentes de PPAR (Fenselau e Wallis, 1974; Fenselau e Wallis, 1976; Grinblat et al., 1986; Okuda et al., 1991; Turko et al. ., 2001; Wentz e col., 2010). Na cetoacidosis diabética, o desfase entre a cetogénesis hepática ea oxidación extrahepática vólvese exacerbado polo deterioro da actividade SCOT. A sobreexpresión do transportador de glucosa independente de insulina (GLUT1 / SLC2A1) en cardiomiocitos tamén inhibe a expresión xénica de Oxct1 e downregula a oxidación terminal de cetonas nun estado non cetótico (Yan et al., 2009). No fígado, a abundancia de mRNA de Oxct1 é suprimida por microRNA-122 e metilación de histonas H3K27me3 que son evidentes durante a transición do período fetal ao neonatal (Thorrez et al., 2011). Non obstante, a supresión da expresión hepática Oxct1 no período posparto é atribuible principalmente á evacuación de progenitores hematopoiéticos que expresan Oxct1 do fígado, en vez de unha perda de expresión Oxct1 previamente existente en hepatocitos diferenciados de forma terminal. De feito, a expresión de Oxct1 mRNA e proteína SCOT en hepatocitos diferenciados son moi baixos (Orii et al., 2008).

SCOT tamén está regulado por PTM. O encima está hiperacetilado nos cerebros dos ratos SIRT3 KO, que tamén presentan unha produción de acetil-CoA dependente de AcAc diminuída (Dittenhafer-Reed et al., 2015). A nitración non enzimática dos residuos de tirosina de SCOT tamén atenúa a súa actividade, que se informou en corazóns de varios modelos de ratos diabéticos (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). Pola contra, a nitración de residuos de triptófano aumenta a actividade SCOT (Br�g�re et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Poden existir mecanismos moleculares de nitración ou desnitración específica de residuos deseñados para modular a actividade de SCOT e requirir aclaración.

Controversias na cetogénesis extrahepática

Nos mamíferos o órgano cetoxénico primario é o fígado, e só os hepatocitos e as células epiteliais do intestino expresan abundantemente a isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry e Foster, 1980; Robinson e Williamson, 1980). . A fermentación bacteriana anaeróbica de polisacáridos complexos produce butirato, que é absorbido polos colonocitos en mamíferos para a oxidación terminal ou a cetoxénese (Cherbuy et al., 1995), que pode desempeñar un papel na diferenciación dos colonocitos (Wang et al., 2016). Excluíndo as células epiteliais intestinais e os hepatocitos, HMGCS2 está case ausente en case todas as outras células de mamíferos, pero a perspectiva da cetoxénese extrahepática aumentou nas células tumorais, astrocitos do sistema nervioso central, ril, páncreas? células, epitelio pigmentario retiniano (RPE) e mesmo no músculo esquelético (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). O HMGCS2 ectópico observouse en tecidos que carecen de capacidade cetoxénica neta (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010) e o HMGCS2 presenta actividades de "luar" independentes da cetoxénese, incluso dentro do núcleo celular (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).

Calquera tecido extrahepático que oxida os corpos cetónicos tamén ten o potencial de acumular corpos cetónicos mediante mecanismos independentes de HMGCS2 (Fig. 2A). Non obstante, non hai tecido extrahepático no que unha concentración de corpos cetónicos en estado estacionario supere a da circulación (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison e Long, 1940), o que subliña que os corpos cetónicos son transportados por un gradiente de concentración mediante mecanismos dependentes de MCT1/2. Un mecanismo de aparente cetoxénese extrahepática pode reflectir un deterioro relativo da oxidación das cetonas. As explicacións potenciais adicionais están dentro do ámbito da formación de corpos cetónicos. En primeiro lugar, a cetoxénese de novo pode ocorrer mediante a actividade enzimática reversible da tiolase e da SCOT (Weidemann e Krebs, 1969). Cando a concentración de acetil-CoA é relativamente alta, as reaccións normalmente responsables da oxidación do AcAc operan na dirección inversa (GOLDMAN, 1954). Un segundo mecanismo ocorre cando os intermedios derivados da oxidación α se acumulan debido a un pescozo de botella do ciclo TCA, o AcAc-CoA convértese en l-?OHB-CoA mediante unha reacción catalizada pola 3-hidroxiacil-CoA deshidroxenase mitocondrial e, ademais, pola 3-hidroxibutirilo. CoA desacilasa a l-?OHB, que é indistinguible por espectrometría de masas ou espectroscopia de resonancia do enantiómero fisiolóxico d-?OHB (Reed e Ozand, 1980). O l-?OHB pódese distinguir cromatográfica ou enzimáticamente do d-?OHB, e está presente nos tecidos extrahepáticos, pero non no fígado nin no sangue (Hsu et al., 2011). A cetoxénese hepática produce só d-?OHB, o único enantiómero que é un substrato da BDH (Ito et al., 1984; Lincoln et al., 1987; Reed e Ozand, 1980; Scofield et al., 1982; Scofield et al., 1982; 2). Un terceiro mecanismo independente de HMGCS1990 xera d-?OHB a través do catabolismo de aminoácidos, particularmente o da leucina e a lisina. Un cuarto mecanismo só é aparente porque se debe a un artefacto de etiquetaxe e denomínase así pseudocetoxénese. Este fenómeno é atribuíble á reversibilidade das reaccións SCOT e tiolasas, e pode causar unha sobreestimación do recambio de corpos cetónicos debido á dilución isotópica do trazador de corpos cetónicos no tecido extrahepático (Des Rosiers et al., 1988; Fink et al., 1990). . Non obstante, a pseudocetoxénese pode ser insignificante na maioría dos contextos (Bailey et al., 1978; Keller et al., 2). Un esquema (Fig. XNUMXA) indica un enfoque útil para aplicar ao considerar a concentración elevada de cetonas en estado estacionario do tecido.

� O ril recibiu recentemente atención como un órgano potencialmente cetoxénico. Na gran maioría dos estados, o ril é un consumidor neto de corpos cetónicos derivados do fígado, que excreta ou reabsorbe corpos cetónicos do torrente sanguíneo, e o ril xeralmente non é un xerador ou concentrador neto de corpos cetónicos (Robinson e Williamson, 1980). Os autores dun estudo clásico concluíron que a cetoxénese renal mínima cuantificada nun sistema experimental artificial non era fisioloxicamente relevante (Weidemann e Krebs, 1969). Recentemente, inferiuse a cetoxénese renal en modelos de ratos diabéticos e deficientes en autofaxia, pero é máis probable que os cambios multiorgánicos na homeostase metabólica alteren o metabolismo integrador de cetonas a través de entradas en múltiples órganos (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Unha publicación recente suxeriu a cetoxénese renal como mecanismo protector contra a lesión por isquemia-reperfusión no ril (Tran et al., 2016). As concentracións absolutas en estado estacionario de ?OHB a partir de extractos de tecido renal de ratos foron de ~4-12 mM. Para probar se isto era sostible, cuantificamos as concentracións de ?OHB en extractos renais de ratos alimentados e en xaxún de 24 horas. As concentracións séricas de ?OHB aumentaron de ~ 100 µM a 2 mM con xaxún de 24 horas (Fig. 2B), mentres que as concentracións de ?OHB renais en estado estacionario aproximan os 100 µM no estado alimentado e só 1 mM no estado en xaxún de 24 horas (Fig. 2C�E), observacións que son consistentes coas concentracións cuantificadas hai máis de 45 anos (Hems e Brosnan, 1970). Segue a ser posible que nos estados cetóticos, os corpos cetónicos derivados do fígado poidan ser renoprotectores, pero a evidencia da cetoxénese renal require máis xustificación. En RPE presentáronse probas convincentes que apoian a verdadeira cetoxénese extrahepática (Adijanto et al., 2014). Suxeriuse que esta intrigante transformación metabólica permitía que as cetonas derivadas de RPE fluísen cara aos fotorreceptores ou ás células da glia de Mller, o que podería axudar na rexeneración do segmento exterior do fotorreceptor.

?OHB como mediador de sinalización

Aínda que son enerxéticamente ricos, os corpos cetónicos exercen un papel de sinalización provocativo "non canónico" na homeostase celular (Fig. 3) (Newman e Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Por exemplo, ?OHB inhibe os HDAC de Clase I, o que aumenta a acetilación das histonas e, polo tanto, induce a expresión de xenes que reducen o estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). O propio OHB é un modificador covalente de histonas nos residuos de lisina nos fígados de ratos diabéticos en xaxún ou inducidos por estreptozotocina (Xie et al., 2016) (ver tamén a continuación, A integración do metabolismo do corpo cetónico, a modificación postraducional e a fisioloxía celular, e Corpos cetónicos, estrés oxidativo e neuroprotección).

�

O OHB tamén é un efector a través de receptores acoplados á proteína G. A través de mecanismos moleculares pouco claros, suprime a actividade do sistema nervioso simpático e reduce o gasto enerxético total e a frecuencia cardíaca ao inhibir a sinalización de ácidos graxos de cadea curta a través do receptor 41 acoplado á proteína G (GPR41) (Kimura et al., 2011). Un dos efectos de sinalización máis estudados de ?OHB procede a través de GPR109A (tamén coñecido como HCAR2), un membro da subfamilia de ácidos hidrocarboxílicos GPCR expresado en tecidos adiposos (branco e marrón) (Tunaru et al., 2003), e en células inmunes (Ahmed et al., 2009). ?OHB é o único ligando endóxeno coñecido do receptor GPR109A (EC50 ~770 µM) activado por d-?OHB, l-?OHB e butirato, pero non AcAc (Taggart et al., 2005). O limiar de alta concentración para a activación de GPR109A conséguese mediante a adhesión a unha dieta cetoxénica, a inanición ou durante a cetoacidose, o que leva á inhibición da lipólise do tecido adiposo. O efecto antilipolítico de GPR109A prodúcese mediante a inhibición da adenilil ciclase e a diminución do AMPc, inhibindo a triglicérido lipase sensible ás hormonas (Ahmed et al., 2009; Tunaru et al., 2003). Isto crea un bucle de retroalimentación negativa no que a cetose pon un freo modulador á cetoxénese ao diminuír a liberación de ácidos graxos non esterificados dos adipocitos (Ahmed et al., 2009; Taggart et al., 2005), un efecto que se pode contrarrestar mediante o impulso simpático que estimula a lipólise. A niacina (vitamina B3, ácido nicotínico) é un potente ligando (EC50 ~ 0.1 µM) para GRP109A, empregado eficazmente durante décadas para as dislipidemias (Benyo et al., 2005; Benyo et al., 2006; Fabbrini et al., 2010a; Lukasova et al., 2011; Tunaru et al., 2003). Aínda que a niacina mellora o transporte inverso de colesterol nos macrófagos e reduce as lesións ateroscleróticas (Lukasova et al., 2011), os efectos de ?OHB nas lesións ateroscleróticas seguen sendo descoñecidos. Aínda que o receptor GPR109A exerce funcións protectoras e existen conexións interesantes entre o uso da dieta cetoxénica en accidentes cerebrovasculares e enfermidades neurodexenerativas (Fu et al., 2015; Rahman et al., 2014), non se demostrou in vivo un papel protector de ?OHB a través de GPR109A. .

Finalmente, ?OHB pode influír no apetito e na saciedade. Unha metaanálise de estudos que mediron os efectos das dietas cetoxénicas e de moi baixa enerxía concluíu que os participantes que consumen estas dietas presentan unha maior saciedade, en comparación coas dietas control (Gibson et al., 2015). Non obstante, unha explicación plausible para este efecto son os elementos metabólicos ou hormonais adicionais que poden modular o apetito. Por exemplo, os ratos mantidos cunha dieta cetoxénica de roedores mostraron un maior gasto enerxético en comparación cos ratos alimentados con control de comida, a pesar da inxesta calórica similar, e non se modificaron a leptina circulante nin os xenes de péptidos que regulan o comportamento alimentario (Kennedy et al., 2007). Entre os mecanismos propostos que suxiren que a supresión do apetito por ?OHB inclúe tanto a sinalización como a oxidación (Laeger et al., 2010). A eliminación específica dos hepatocitos do xene do ritmo circadiano (Per2) e os estudos de inmunoprecipitación da cromatina revelaron que PER2 activa directamente o xene Cpt1a e regula indirectamente Hmgcs2, o que leva a cetose deteriorada nos ratos knockout Per2 (Chavan et al., 2016). Estes ratos mostraron unha anticipación prexudicada dos alimentos, que foi parcialmente restaurada pola administración sistémica de ?OHB. Serán necesarios estudos futuros para confirmar o sistema nervioso central como un obxectivo directo de ?OHB, e se é necesaria a oxidación de cetona para os efectos observados, ou se está implicado outro mecanismo de sinalización. Outros investigadores invocaron a posibilidade da cetoxénese local derivada de astrocitos dentro do hipotálamo ventromedial como un regulador da inxestión de alimentos, pero estas observacións preliminares tamén se beneficiarán das avaliacións xenéticas e baseadas no fluxo (Le Foll et al., 2014). A relación entre a cetose e a privación de nutrientes segue sendo de interese porque a fame e a saciedade son elementos importantes nos intentos fallidos de perda de peso.

Integración do metabolismo corporal de cetonas, modificación post-translacional e fisioloxía celular

Os corpos de cetonas contribúen a grupos compartimentados de acetil-CoA, un intermediario clave que exhibe roles prominentes no metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Un papel de acetil-CoA é servir como substrato para a acetilación, unha modificación covalente de histonas catalizadas enzimáticamente (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Unha gran cantidade de proteínas mitocondriales acetiladas dinámicamente, moitas das cales poden ocorrer a través de mecanismos non enzimáticos, tamén xurdiron a partir de estudos de proteómica computacional (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 ; Shimazu e col., 2010). As deacetilas de lisina usan un cofactor de cinc (por exemplo, HDAC nucleocitositos) ou NAD + como co-substrato (sirtuínas, SIRT) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). O acetilproteoma serve como sensor e efector do coleta celular total de acetil-CoA, xa que as manipulacións fisiolóxicas e xenéticas producen variacións globais non enzimáticas de acetilación (Weinert et al., 2014). Como os metabolitos intracelulares actúan como moduladores da acetilación de residuos de lisina, é importante considerar o papel dos corpos de cetonas, cuxa abundancia é altamente dinámica.

?OHB é un modificador epixenético a través de polo menos dous mecanismos. O aumento dos niveis de ?OHB inducidos polo xaxún, a restrición calórica, a administración directa ou o exercicio prolongado provocan a inhibición de HDAC ou a activación da histona acetiltransferase (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) ou ao estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). . ?A inhibición do HDAC3 por OHB podería regular a fisioloxía metabólica do neonato (Rando et al., 2016). Independentemente, o propio ?OHB modifica directamente os residuos de histona lisina (Xie et al., 2016). O xaxún prolongado ou a cetoacidose diabética inducida por steptozotocina aumentou a histona ?-hidroxibutirilación. Aínda que o número de sitios de acetilación e de acetilación de lisina α-hidroxibutirilación foi comparable, observouse estequiométricamente maior histona β-hidroxibutirilación que a acetilación. Xenes distintos foron afectados pola histona lisina ?-hidroxibutirilación, fronte á acetilación ou metilación, o que suxire funcións celulares distintas. Non se sabe se a ?-hidroxibutirilación é espontánea ou enzimática, pero amplía a gama de mecanismos a través dos corpos cetónicos inflúen dinámicamente na transcrición.

Os eventos esenciais de reprogramación celular durante a restrición calórica e a privación de nutrientes poden estar mediados na desacetilación e desuccinilación mitocondrial dependentes de SIRT3 e SIRT5, respectivamente, regulando as proteínas cetoxénicas e cetolíticas a nivel postraducional no fígado e tecidos extrahepáticos (Dittenhafer-Reed et al. 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Aínda que a comparación estequiométrica dos sitios ocupados non necesariamente se relaciona directamente cos cambios no fluxo metabólico, a acetilación mitocondrial é dinámica e pode estar dirixida pola concentración de acetil-CoA ou o pH mitocondrial, en lugar das acetiltransferases enzimáticas (Wagner e Payne, 2013). Que SIRT3 e SIRT5 modulan as actividades dos encimas metabolizadores de corpos cetónicos provoca a cuestión do papel recíproco das cetonas na escultura do acetilproteoma, succinilproteoma e outras dianas celulares dinámicas. De feito, como as variacións da cetoxénese reflicten as concentracións de NAD+, a produción e a abundancia de cetonas poderían regular a actividade das sirtuínas, influíndo así nos conxuntos totais de acetil-CoA/succinil-CoA, o acilproteoma e, polo tanto, a fisioloxía mitocondrial e celular. A ?-hidroxibutirilación dos residuos de lisina do encima podería engadir outra capa á reprogramación celular. Nos tecidos extrahepáticos, a oxidación do corpo cetónico pode estimular cambios análogos na homeostase celular. Aínda que a compartimentación das piscinas de acetil-CoA está moi regulada e coordina un amplo espectro de cambios celulares, a capacidade dos corpos cetónicos para dar forma directamente ás concentracións de acetil-CoA mitocondrial e citoplásmica require aclaración (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen e Thompson, 2012). Debido a que as concentracións de acetil-CoA están estreitamente reguladas e o acetil-CoA é impermeable á membrana, é fundamental ter en conta os mecanismos impulsores que coordinan a homeostase do acetil-CoA, incluíndo as taxas de produción e oxidación terminal no ciclo de TCA, a conversión en corpos cetónicos, as células mitocondriales. efluxo a través da carnitina acetiltransferase (CrAT) ou a exportación de acetil-CoA ao citosol despois da conversión en citrato e liberación pola ATP citrato liase (ACLY). Os papeis clave destes últimos mecanismos no acetilproteoma celular e na homeostase requiren unha comprensión coincidente dos papeis da cetoxénese e da oxidación das cetonas (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; 2014; Seiler et al., 2015; Seiler et al., 2009; Wellen et al., 2012; Wellen e Thompson, XNUMX). Requiriranse tecnoloxías converxentes en metabolómica e acilproteómica no marco de modelos manipulados xeneticamente para especificar obxectivos e resultados.

Respostas anti-inflamatorias e pro-inflamatorias aos órganos de cetonas

A cetose e os corpos cetónicos modulan a inflamación e a función das células inmunitarias, pero propuxéronse mecanismos variados e mesmo discrepantes. A privación prolongada de nutrientes reduce a inflamación (Youm et al., 2015), pero a cetose crónica da diabetes tipo 1 é un estado proinflamatorio (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012). ). Os roles de sinalización baseados no mecanismo de ?OHB na inflamación xorden porque moitas células do sistema inmunitario, incluídos macrófagos ou monocitos, expresan abundantemente GPR109A. Aínda que o ?OHB exerce unha resposta predominantemente antiinflamatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentracións de corpos cetónicos, en particular AcAc, poden desencadean unha resposta proinflamatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).

Revisáronse os papeis antiinflamatorios dos ligandos GPR109A na aterosclerose, a obesidade, a enfermidade inflamatoria intestinal, a enfermidade neurolóxica e o cancro (Graff et al., 2016). A expresión de GPR109A aumenta en células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) e na microglia durante a neurodexeneración (Fu et al., 2014). Os efectos antiinflamatorios de ?OHB realízanse pola sobreexpresión de GPR109A nas células RPE e abróganse pola inhibición farmacolóxica ou a eliminación xenética de GPR109A (Gambhir et al., 2012). ?O OHB e o ácido nicotínico esóxeno (Taggart et al., 2005), ambos confieren efectos antiinflamatorios no TNF? ou inflamación inducida por LPS ao diminuír os niveis de proteínas proinflamatorias (iNOS, COX-2) ou citocinas secretadas (TNF?, IL-1?, IL-6, CCL2/MCP-1), en parte pola inhibición de NF. -?B translocación (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). O OHB diminúe o estrés ER e o inflamasoma NLRP3, activando a resposta ao estrés antioxidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Non obstante, na inflamación neurodexenerativa, a protección mediada por ?OHB dependente de GPR109A non implica mediadores inflamatorios como a sinalización da vía MAPK (por exemplo, ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), pero pode requirir PGD1 dependente de COX-2. produción (Rahman et al., 2014). É curioso que o macrófago GPR109A sexa necesario para exercer un efecto neuroprotector nun modelo de ictus isquémico (Rahman et al., 2014), pero a capacidade de ?OHB para inhibir o inflamasoma NLRP3 nos macrófagos derivados da medula ósea é independente de GPR109A (Youm et al., 2015). ., 2014). Aínda que a maioría dos estudos vinculan o ?OHB a efectos antiinflamatorios, o ?OHB pode ser proinflamatorio e aumentar os marcadores da peroxidación lipídica nos hepatocitos de tenreiros (Shi et al., XNUMX). Os efectos antiinflamatorios versus pro-inflamatorios de ?OHB poden depender, polo tanto, do tipo celular, da concentración de ?OHB, da duración da exposición e da presenza ou ausencia de co-moduladores.

A diferenza do ?OHB, o AcAc pode activar a sinalización proinflamatoria. AcAc elevado, especialmente cunha alta concentración de glicosa, intensifica a lesión das células endoteliais a través dun mecanismo dependente da NADPH oxidase/estrés oxidativo (Kanikarla-Marie e Jain, 2015). As altas concentracións de AcAc no cordón umbilical de nais diabéticas correlacionáronse cunha maior taxa de oxidación de proteínas e concentración de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). O AcAc alto en pacientes diabéticos estaba correlacionado co TNF? expresión (Jain et al., 2002) e AcAc, pero non ?OHB, induciu TNF?, expresión de MCP-1, acumulación de ROS e diminuíu o nivel de AMPc nas células de monocitos humanos U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).

Os fenómenos de sinalización dependentes dos corpos cetónicos adoitan desencadearse só con concentracións elevadas de corpos cetónicos (> 5 mM) e no caso de moitos estudos que relacionan as cetonas con efectos pro ou antiinflamatorios, a través de mecanismos pouco claros. Ademais, debido aos efectos contraditorios de ?OHB versus AcAc sobre a inflamación e a capacidade da relación AcAc/?OHB para influír no potencial redox mitocondrial, os mellores experimentos que avalían o papel dos corpos cetónicos nos fenotipos celulares comparan os efectos de AcAc e ? OHB en proporcións variables e en concentracións acumuladas variables [p. ex., (Saito et al., 2016)]. Finalmente, AcAc pódese mercar comercialmente só como sal de litio ou como éster etílico que require hidrólise de bases antes do seu uso. O catión litio induce de forma independente cascadas de transdución de sinais (Manji et al., 1995), e o anión AcAc é lábil. Finalmente, os estudos que usan d/l-?OHB racémicos poden ser confusos, xa que só o estereoisómero d-?OHB pode oxidarse a AcAc, pero d-?OHB e l-?OHB poden sinalizar cada un a través de GPR109A, inhibir o inflamasoma NLRP3. e serven como substratos lipoxénicos.

Órganos de cetona, estrés oxidativo e neuroprotección

O estrés oxidativo defínese normalmente como un estado no que as ROS se presentan en exceso, debido a unha produción excesiva e/ou unha eliminación deteriorada. Os papeis antioxidantes e de mitigación do estrés oxidativo dos corpos cetónicos foron amplamente descritos tanto in vitro como in vivo, especialmente no contexto da neuroprotección. Como a maioría das neuronas non xeran eficazmente fosfatos de alta enerxía a partir de ácidos graxos, pero si oxidan os corpos cetónicos cando os carbohidratos escasean, os efectos neuroprotectores dos corpos cetónicos son especialmente importantes (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang). et al., 1987). Nos modelos de estrés oxidativo, a indución de BDH1 e a supresión de SCOT suxiren que o metabolismo dos corpos cetónicos pode ser reprogramado para manter a sinalización celular diversa, o potencial redox ou os requisitos metabólicos (Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003).

Os corpos cetónicos diminúen os graos de dano celular, lesións, morte e menor apoptose en neuronas e cardiomiocitos (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Os mecanismos invocados son variados e non sempre están relacionados linealmente coa concentración. As baixas concentracións milimolares de (d ou l)-?OHB eliminan ROS (anión hidroxilo), mentres que AcAc elimina numerosas especies de ROS, pero só a concentracións que superan o rango fisiolóxico (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008) . Pola contra, unha influencia beneficiosa sobre o potencial redox da cadea de transporte de electróns é un mecanismo comúnmente ligado ao d-?OHB. Aínda que os tres corpos cetónicos (d/l-?OHB e AcAc) reduciron a morte celular neuronal e a acumulación de ROS desencadeada pola inhibición química da glicólise, só d-?OHB e AcAc evitaron a diminución do ATP neuronal. Pola contra, nun modelo hipoglucémico in vivo, (d ou l)-?OHB, pero non AcAc impediu a peroxidación lipídica do hipocampo (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009). ; Tieu et al., 2003). Estudos in vivo de ratos alimentados cunha dieta cetoxénica (87% kcal de graxa e 13% de proteínas) mostraron unha variación neuroanatómica da capacidade antioxidante (Ziegler et al., 2003), onde os cambios máis profundos foron observados no hipocampo, con aumento da glutatión peroxidase e do total. capacidades antioxidantes.

Dieta cetoxénica, ésteres de cetona (véxase tamén Uso terapéutico da dieta cetoxénica e corpos cetónicos exóxenos) ou ?A administración de OHB exercen neuroprotección en modelos de ictus isquémico (Rahman et al., 2014); enfermidade de Parkinson (Tieu et al., 2003); convulsión de toxicidade do osíxeno no sistema nervioso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica e episodios similares a ictus (MELAS) (Frey et al., 2016) e enfermidade de Alzheimer (Cunnane e Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Pola contra, un informe recente demostrou evidencia histopatolóxica da progresión neurodexenerativa mediante unha dieta cetoxénica nun modelo de rato transxénico de reparación anormal do ADN mitocondrial, a pesar dos aumentos na bioxénese mitocondrial e nas firmas antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Outros informes contradictorios suxiren que a exposición a altas concentracións de corpos cetónicos provoca estrés oxidativo. Doses elevadas de ?OHB ou AcAc inducían a secreción de óxido nítrico, a peroxidación lipídica, a expresión reducida de SOD, glutatión peroxidase e catalase nos hepatocitos de tenreiros, mentres que nos hepatocitos de rata a indución da vía MAPK foi atribuída ao AcAc pero non ao ?OHB (Abdelmegeed et al., 2004). ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).

En conxunto, a maioría dos informes vinculan o ?OHB á atenuación do estrés oxidativo, xa que a súa administración inhibe a produción de ROS/superóxido, evita a peroxidación de lípidos e a oxidación de proteínas, aumenta os niveis de proteína antioxidante e mellora a respiración mitocondrial e a produción de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf e Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Aínda que o AcAc estivo máis directamente correlacionado que o ?OHB coa indución do estrés oxidativo, estes efectos non sempre se diseccionan facilmente a partir de posibles respostas proinflamatorias (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie e Jain, 2015; Kanikarla-Marie e Jain, 2016). Ademais, é fundamental considerar que o aparente beneficio antioxidante conferido polas dietas cetoxénicas pleiotrópicas pode non ser transducido polos propios corpos cetónicos e que a neuroprotección conferida polos corpos cetónicos pode non ser totalmente atribuíble ao estrés oxidativo. Por exemplo, durante a privación de glicosa, nun modelo de privación de glicosa en neuronas corticais, ?OHB estimulaba o fluxo autofáxico e evitaba a acumulación de autofagosomas, que se asociou cunha diminución da morte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-?OHB induce tamén as proteínas antioxidantes canónicas FOXO3a, SOD, MnSOD e catalase, prospectivamente mediante a inhibición de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).

Enfermidade hepática do feto non alcohólico (NAFLD) e metabolismo do corpo de cetonas

A NAFLD asociada á obesidade e a esteatohepatite non alcohólica (NASH) son as causas máis comúns de enfermidades hepáticas nos países occidentais (Rinella e Sanyal, 2016) e a insuficiencia hepática inducida por NASH é un dos motivos máis comúns do transplante hepático. Aínda que o exceso de almacenamento de triacilglicerina en hepatocitos> 5% do peso hepático (NAFL) por si só non causa unha función hepática dexenerativa, a progresión cara a NAFLD nos humanos correlátase coa resistencia á insulina sistémica e o aumento do risco de diabetes tipo 2 e pode contribuír á patoxénese de enfermidade cardiovascular e enfermidade renal crónica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher e Byrne, 2013). Os mecanismos patóxenos de NAFLD e NASH están incompletamente comprendidos pero inclúen anomalías do metabolismo dos hepatocitos, autofaxia dos hepatocitos e estrés do retículo endoplasmático, función das células inmunes hepáticas, inflamación do tecido adiposo e mediadores inflamatorios sistémicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka e Chalasani, 2013 ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). As perturbacións do metabolismo dos hidratos de carbono, dos lípidos e dos aminoácidos ocorren e contribúen á obesidade, á diabetes e á NAFLD en humanos e en organismos modelo [revisado en (Farese et al., 2012; Lin e Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel e Shulman, 2012; Sun and Lazar, 2013)]. Aínda que as anomalías dos hepatocitos no metabolismo dos lípidos citoplasmáticos obsérvanse normalmente en NAFLD (Fabbrini et al., 2010b), o papel do metabolismo mitocondrial, que rexe a eliminación oxidativa das graxas, é menos claro na patoxénese da NAFLD. As anormalidades do metabolismo mitocondrial prodúcense e contribúen á patoxénese NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Hai xerais (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) pero non uniforme ( Koliaki e Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) coinciden en que, antes do desenvolvemento de NASH de boa fe, a oxidación mitocondrial hepática e, en particular, a de graxas, aumenta na obesidade e na resistencia á insulina sistémica. , e NAFLD. É probable que a medida que avanza o NAFLD, xorde a heteroxeneidade da capacidade oxidativa, incluso entre as mitocondrias individuais e, en definitiva, a función oxidativa vese prexudicada (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).

A cetoxénese utilízase a miúdo como proxy para a oxidación da graxa hepática. Os deterioros da cetoxénese xorden a medida que o NAFLD progresa en modelos animais, e probablemente en humanos. A través de mecanismos incompletos definidos, a hiperinsulinemia suprime a cetoxénese, posiblemente contribuíndo á hipocetonemia en comparación cos controis delgados (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al., 2011; , 2005; Vice et al., 2015). Non obstante, a capacidade das concentracións de corpos cetónicos circulantes para predicir NAFLD é controvertida (M�nnist� et al., 2001; Sanyal et al., 2012). Os sólidos métodos espectroscópicos de resonancia magnética cuantitativa en modelos animais revelaron un aumento da taxa de rotación de cetona cunha resistencia á insulina moderada, pero a diminución das taxas foi evidente cunha resistencia á insulina máis severa (Satapati et al., 2010; Sunny et al., 2008). Nos humanos obesos con fígado graxo, a taxa cetoxénica é normal (Bickerton et al., 2011; Sunny et al., 4) e, polo tanto, as taxas de cetoxénese diminúen en relación ao aumento da carga de ácidos graxos nos hepatocitos. En consecuencia, a acetil-CoA derivada da oxidación de \alpha pode dirixirse á oxidación terminal no ciclo TCA, aumentando a oxidación terminal, a gliconeoxénese impulsada polo fosfoenolpiruvato a través da anaplerose/cataplerose e o estrés oxidativo. O acetil-CoA tamén é posiblemente exportado desde as mitocondrias como citrato, un substrato precursor da lipoxénese (Fig. 2015) (Satapati et al., 2012; Satapati et al., 2015; Solinas et al., 2012). Aínda que a cetoxénese faise menos sensible á insulina ou o xaxún con obesidade prolongada (Satapati et al., 1), os mecanismos subxacentes e as consecuencias posteriores a isto seguen sendo incompletos. Evidencias recentes indican que mTORC2016 suprime a cetoxénese dun xeito que pode estar augas abaixo da sinalización da insulina (Kucejova et al., 1), o que é concordante coas observacións de que mTORC2 inhibe a indución de Hmgcs2010 mediada por PPAR? (Sengupta et al., 2) ( ver tamén Regulamento de HMGCS1 e SCOT/OXCTXNUMX).

�

As observacións preliminares do noso grupo suxiren consecuencias hepáticas adversas da insuficiencia cetogênica (Cotter et al., 2014). Para probar a hipótese de que a cetoxénese deteriorada, mesmo en estados repletos de carbohidratos e, polo tanto, "non cetoxénicos", contribúe ao metabolismo anormal da glicosa e provoca esteatohepatite, xeramos un modelo de rato de marcada insuficiencia cetoxénica mediante a administración de oligonucleótidos antisentido (ASO) dirixido a Hmgcs2. A perda de HMGCS2 en ratos adultos alimentados con comida con baixo contido de graxa causou unha leve hiperglicemia e aumentou notablemente a produción de centos de metabolitos hepáticos, un conxunto dos cales suxeriu fortemente a activación da lipoxénese. A alimentación con dieta rica en graxas de ratos cunha cetoxénese insuficiente provocou unha extensa lesión e inflamación dos hepatocitos. Estes achados apoian as hipóteses centrais de que (i) a cetoxénese non é unha vía de desbordamento pasiva senón un nodo dinámico na homeostase hepática e fisiolóxica integrada, e (ii) un aumento cetoxénico prudente para mitigar NAFLD/NASH e o metabolismo desordenado da glicosa hepática é digno de exploración. .

Como a cetoxénese deteriorada pode contribuír á lesión hepática e á alteración da homeostase da glicosa? A primeira consideración é se o culpable é a deficiencia de fluxo cetoxénico ou as propias cetonas. Un informe recente suxire que os corpos cetónicos poden mitigar a lesión hepática inducida polo estrés oxidativo en resposta aos ácidos graxos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Lembre que debido á falta de expresión de SCOT nos hepatocitos, os corpos cetónicos non se oxidan, pero poden contribuír á lipoxénese e desempeñar unha variedade de funcións de sinalización independentemente da súa oxidación (ver tamén Destinos metabólicos non oxidativos dos corpos cetónicos e ?OHB como un mediador de sinalización). Tamén é posible que os corpos cetónicos derivados de hepatocitos sirvan como sinal e/ou metabolito para tipos de células veciñas dentro do acino hepático, incluíndo células estrelladas e macrófagos de células de Kupffer. Aínda que a literatura limitada dispoñible suxire que os macrófagos son incapaces de oxidar os corpos cetónicos, isto só foi medido mediante metodoloxías clásicas, e só nos macrófagos peritoneais (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), o que indica que un re- A avaliación é adecuada dada a abundante expresión de SCOT nos macrófagos derivados da medula ósea (Youm et al., 2015).

O fluxo cetoxénico dos hepatocitos tamén pode ser citoprotector. Aínda que os mecanismos saudables poden non depender da cetoxénese per se, as dietas cetoxénicas baixas en carbohidratos asociáronse coa mellora da NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar e Crawford, 2012). . As nosas observacións indican que a cetoxénese dos hepatocitos pode retroalimentar e regular o fluxo do ciclo de TCA, o fluxo anaplerótico, a gliconeoxénese derivada do fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014) e mesmo a rotación do glicóxeno. O deterioro cetoxénico dirixe o acetil-CoA para aumentar o fluxo de TCA, que no fígado estivo ligado a un aumento da lesión mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); forza a desviación do carbono en especies lipídicas sintetizadas de novo que poderían resultar citotóxicas; e impide a reoxidación do NADH a NAD+ (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). En conxunto, son necesarios experimentos futuros para abordar os mecanismos a través dos cales a insuficiencia cetoxénica relativa pode chegar a ser desadaptativa, contribuír á hiperglicemia, provocar esteatohepatite e saber se estes mecanismos funcionan na NAFLD/NASH humana. Como a evidencia epidemiolóxica suxire unha cetoxénese deteriorada durante a progresión da esteatohepatite (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; M�nnist� et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) as terapias que aumentan a cetoxénese hepática poderían resultar saudables (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).

Corpos de cetonas e insuficiencia cardíaca (HF)

Cunha taxa metabólica que supera as 400 kcal/kg/día e un volume de negocio de 6 kg ATP/día, o corazón é o órgano con maior gasto enerxético e demanda oxidativa (Ashrafian et al., 35; Wang et al., 2007b). A gran maioría da renovación enerxética do miocardio reside dentro das mitocondrias, e o 2010% deste aporte procede da FAO. O corazón é omnívoro e flexible en condicións normais, pero o corazón que se remodela patoloxicamente (por exemplo, debido a hipertensión ou infarto de miocardio) e o corazón diabético tórnanse metabólicamente inflexibles (Balasse e Fery, 70; BING, 1989; Fukao et al., 1954). ; Lopaschuk et al., 2004; Taegtmeyer et al., 2010; Taegtmeyer et al., 1980; Young et al., 2002). De feito, as anomalías programadas xeneticamente do metabolismo do combustible cardíaco en modelos de rato provocan cardiomiopatía (Carley et al., 2002; Neubauer, 2014). En condicións fisiolóxicas, os corazóns normais oxidan os corpos cetónicos en proporción á súa entrega, a costa da oxidación dos ácidos graxos e da glicosa, e o miocardio é o maior consumidor de corpos cetónicos por unidade de masa (BING, 2007; Crawford et al., 1954; GARLAND et al. ., 2009; Hasselbaink et al., 1962; Jeffrey et al., 2003; Pelletier et al., 1995; Tardif et al., 2007; Yan et al., 2001). En comparación coa oxidación de ácidos graxos, os corpos cetónicos son máis eficientes enerxeticamente, e proporcionan máis enerxía dispoñible para a síntese de ATP por molécula de osíxeno investido (relación P/O) (Kashiwaya et al., 2009; Sato et al., 2010; Veech, 1995) . A oxidación do corpo cetónico tamén produce enerxía potencialmente maior que a FAO, mantendo a ubiquinona oxidada, o que aumenta o intervalo redox na cadea de transporte de electróns e fai máis enerxía dispoñible para sintetizar ATP (Sato et al., 2004; Veech, 1995). A oxidación dos corpos cetónicos tamén pode reducir a produción de ROS e, polo tanto, o estrés oxidativo (Veech, 2004).

Os estudos preliminares de intervención e observación indican un potencial papel de saúde dos corpos de cetonas no corazón. No contexto de lesións de isquemia / reperfusión experimental, os corpos de cetonas conferían posibles efectos cardioprotectores (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), posiblemente debido ao aumento da abundancia mitocondrial no corazón ou a regulación continua da fosforilación oxidativa. mediadores (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Estudos recentes indican que a utilización do corpo de cetonas aumenta nos corazóns de ratones (Aubert et al., 2016) e humanos (Bedi et al., 2016) e soportan observacións previas nos humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph e Schinz, 1973; Tildon e Cornblath, 1972). As concentracións circulatorias de cetonas aumentan en pacientes con insuficiencia cardíaca, en proporción directa ás presións de recheo, observacións cuxo mecanismo e significado aínda non se coñecen (Kupari et al., 1995; Lommi et al., 1996; Lommi et al., 1997; Neely et al. ., 1972), pero os ratos con deficiencia selectiva de SCOT en cardiomiocitos mostran unha remodelación ventricular patolóxica acelerada e as sinaturas ROS en resposta ao dano de sobrecarga de presión inducida quirúrgicamente (Schugar et al., 2014).

Observacións intrigantes recentes na terapia diabética revelaron un vínculo potencial entre o metabolismo de cetonas miocárdicos ea remodelación ventricular patolóxica (Fig. 5). A inhibición do co-transportador de sodio / glucosa proximal renal 2 (SGLT2i) aumenta as concentracións circulatorias de corpo cetónico en humanos (Ferrannini et al., 2016a, Inagaki et al., 2015) e ratos (Suzuki et al., 2014) por aumento Cetogénesis hepática (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz e Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). En resumos, polo menos un destes axentes reduciu a hospitalización por HF (por exemplo, como revela o xuízo EMPA-REG OUTCOME) e mellorou a mortalidade cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a Zinman et al., 2015). Mentres os mecanismos de control de resultados beneficiosos de HF ao ligado SGLT2i permanecen activamente debatidos, o beneficio de supervivencia probablemente sexa multifactorial, que inclúa a cetose, pero tamén os efectos sanitarios sobre o peso, a presión arterial, a glicosa e os niveis de ácido úrico, a rixidez arterial, o sistema nervioso simpático, osmótico diuresis / volume de plasma reducido e aumento de hematocrito (Raz e Cahn, 2016; Vallon e Thomson, 2016). En conxunto, a noción de que a ketonemia incrementa terapéuticamente ou en pacientes con insuficiencia cardíaca ou os que corren risco de desenvolver HF permanece controvertida, pero está en investigación activa nos estudos preclínicos e clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk e Verma, 2016; Mudaliar e col., 2016; Taegtmeyer, 2016).

�

Órganos de cetona en bioloxía do cancro

As conexións entre corpos de cetonas e cancro están emerxendo rápidamente, pero os estudos en modelos animais e humanos deron lugar a diversas conclusións. Debido a que o metabolismo de cetona é dinámico e responde o estado dos nutrientes, é atractivo perseguir conexións biolóxicas ao cancro debido ao potencial de terapias nutricionais guiadas por precisión. As células cancerosas sofren unha reprogramación metabólica para manter unha rápida proliferación e crecemento celular (DeNicola e Cantley, 2015; Pavlova e Thompson, 2016). O efecto clásico de Warburg no metabolismo das células cancerosas xorde do papel dominante da glicólise ea fermentación do ácido láctico para transferir enerxía e compensar a menor dependencia da fosforilación oxidativa e a respiración mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). O carbono de glicosa é principalmente dirixido a través da glicólise, a vía de fosfato de pentosa e a lipoxénese, que xuntas proporcionan os intermediarios necesarios para a expansión da biomasa tumoral (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). A adaptación das células cancerosas á privación de glucosa ocorre pola capacidade de explotar fontes de combustible alternativas, incluíndo acetato, glutamina e aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por exemplo, o acceso restrinxido ao piruvato revela a capacidade das células cancerosas para converter a glutamina en acetil-CoA por carboxilación, mantendo necesidades enerxéticas e anabólicas (Yang et al., 2014). Unha adaptación interesante das células cancerosas é a utilización do acetato como combustible (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright e Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). O acetato tamén é un substrato para a lipogénesis, que é fundamental para a proliferación de células tumorais e a ganancia deste conduto lipoxénico está asociada coa supervivencia máis curta do paciente e unha maior carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al. ., 2015).

As células non cancerosas cambian facilmente a súa fonte de enerxía da glicosa aos corpos cetónicos durante a privación de glicosa. Esta plasticidade pode ser máis variable entre os tipos de células cancerosas, pero os tumores cerebrais implantados in vivo oxidaron [2,4-13C2]-?OHB nun grao similar ao do tecido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Os modelos de "efecto Warburg inverso" ou "metabolismo tumoral de dous compartimentos" supoñen que as células cancerosas inducen a "produción de OHB nos fibroblastos adxacentes, proporcionando as necesidades enerxéticas da célula tumoral" (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). . No fígado, un cambio nos hepatocitos da cetoxénese á oxidación de cetonas nas células do carcinoma hepatocelular (hepatoma) é consistente coa activación das actividades BDH1 e SCOT observadas en dúas liñas celulares de hepatoma (Zhang et al., 1989). De feito, as células do hepatoma expresan OXCT1 e BDH1 e oxidan as cetonas, pero só cando o soro morre de fame (Huang et al., 2016). Alternativamente, tamén se propuxo a cetoxénese das células tumorais. Os cambios dinámicos na expresión dos xenes cetoxénicos móstranse durante a transformación cancerosa do epitelio colónico, un tipo de célula que normalmente expresa HMGCS2, e un informe recente suxeriu que HMGCS2 pode ser un marcador pronóstico de mal pronóstico nos carcinomas colorrectais e de células escamosas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Queda por determinar se esta asociación require ou implica a cetoxénese ou unha función de luz de lúa de HMGCS2. Pola contra, a aparente ?produción de OHB por células de melanoma e glioblastoma, estimulada polo PPAR? fenofibrato agonista, estivo asociado coa detención do crecemento (Grabacka et al., 2016). Requírense máis estudos para caracterizar os papeis da expresión de HMGCS2/SCOT, a cetoxénese e a oxidación de cetonas nas células cancerosas.

Ademais do reino do metabolismo do combustible, as cetonas foron implicadas recentemente na bioloxía das células cancerosas a través dun mecanismo de sinalización. A análise do melanoma BRAF-V600E+ indicou a indución de HMGCL dependente de OCT1 dun xeito oncoxénico dependente de BRAF (Kang et al., 2015). O aumento de HMGCL correlacionouse cunha maior concentración de AcAc celular, que á súa vez mellorou a interacción BRAFV600E-MEK1, amplificando a sinalización de MEK-ERK nun bucle de avance que impulsa a proliferación e o crecemento das células tumorais. Estas observacións suscitan a intrigante cuestión da cetoxénese extrahepática prospectiva que apoia un mecanismo de sinalización (véxase tamén ?OHB como mediador de sinalización e Controversias na cetoxénese extrahepática). Tamén é importante ter en conta os efectos independentes de AcAc, d-?OHB e l-?OHB no metabolismo do cancro, e ao considerar HMGCL, o catabolismo da leucina tamén pode estar alterado.

Os efectos das dietas cetoxénicas (véxase tamén Uso terapéutico da dieta cetoxénica e dos corpos cetónicos exóxenos) en modelos animais de cancro son variados (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al., 2014; ., 2011; Seyfried et al., 2014; Shukla et al., 2016). Aínda que se debaten asociacións epidemiolóxicas entre obesidade, cancro e dietas cetoxénicas (Liskiewicz et al., 2016; Wright e Simone, 2016), unha metaanálise que utilizaba dietas cetoxénicas en modelos animais e en estudos humanos suxeriu un impacto saludable na supervivencia, con beneficios vinculados prospectivamente á magnitude da cetose, o momento de inicio da dieta e a localización do tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 81). O tratamento das células do cancro de páncreas con corpos cetónicos (d-?OHB ou AcAc) inhibiu o crecemento, a proliferación e a glicólise, e unha dieta cetoxénica (18% de graxa kcal, 1% de proteína, 2014% de hidratos de carbono) reduciu in vivo o peso do tumor, a glicemia e aumento do peso muscular e corporal en animais con cancro implantado (Shukla et al., 2014). Observáronse resultados similares usando un modelo de células de glioblastoma metastásico en ratos que recibiron suplementos de cetona na dieta (Poff et al., 91). Pola contra, unha dieta cetoxénica (9% de graxa kcal, 2016% de proteína) aumentou a ?concentración de OHB circulante e diminuíu a glicemia? pero non tivo impacto nin no volume do tumor nin na duración da supervivencia en ratas portadoras de glioma (De Feyter et al., 2015). Propúxose un índice de glicosa cetona como indicador clínico que mellora a xestión metabólica da terapia do cancro cerebral inducida pola dieta cetoxénica en humanos e ratos (Meidenbauer et al., XNUMX). En conxunto, os papeis do metabolismo dos corpos cetónicos e dos corpos cetónicos na bioloxía do cancro son tentadores porque cada un presenta opcións terapéuticas manejables, pero aínda quedan por dilucidar aspectos fundamentais, con claras influencias que emerxen dunha matriz de variables, incluíndo (i) diferenzas entre cetonas esóxenas. corpos versus dieta cetoxénica, (ii) tipo de células cancerosas, polimorfismos xenómicos, grao e estadio; e (iii) momento e duración da exposición ao estado cetótico.

A ketogénesis é creada por corpos de cetonas a través da descomposición de ácidos graxos e aminoácidos cetoxénicos. Este proceso bioquímico proporciona enerxía a varios órganos, específicamente o cerebro, baixo as circunstancias do xaxún como resposta a unha indisponibilidade da glucosa no sangue. Os corpos de cetonas prodúcense principalmente nas mitocondrias das células do fígado. Mentres outras células son capaces de realizar a cetogénesis, non son tan efectivas como as células do fígado. Porque a cetogénesis ocorre nas mitocondrias, os seus procesos reguláronse de forma independente. Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

Aplicación terapéutica da dieta cetogénica e órganos de cetonas exóxenos

As aplicacións das dietas cetoxénicas e dos corpos cetónicos como ferramentas terapéuticas tamén xurdiron en contextos non cancerosos, incluíndo a obesidade e a NAFLD/NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar e Crawford, 2012); insuficiencia cardíaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); enfermidade neurolóxica e neurodexenerativa (Martin et al., 2016; McNally e Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang e Cheng, 2010; Yao et al., 2011); erros innatos do metabolismo (Scholl-Bérgi et al, 2015); e exercicio físico (Cox et al., 2016). A eficacia das dietas cetoxénicas foi especialmente apreciada na terapia das crises epilépticas, especialmente en pacientes resistentes aos medicamentos. A maioría dos estudos avaliaron as dietas cetoxénicas en pacientes pediátricos e revelan unha redución de ata un 50% na frecuencia de convulsións despois de 3 meses, cunha eficacia mellorada en síndromes seleccionadas (Wu et al., 2016b). A experiencia é máis limitada na epilepsia adulta, pero é evidente unha redución similar, cunha mellor resposta en pacientes con epilepsia xeneralizada sintomática (Nei et al., 2014). Os mecanismos anticonvulsivos subxacentes seguen sen estar claros, aínda que as hipóteses postuladas inclúen a redución da utilización de glicosa/glicólise, o transporte de glutamato reprogramado, o impacto indirecto na canle de potasio sensible ao ATP ou no receptor A1 da adenosina, a alteración da expresión da isoforma da canle de sodio ou os efectos sobre as hormonas circulantes, incluída a leptina. Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas e Yellen, 2013). Non está claro se o efecto anticonvulsivo é atribuíble principalmente aos corpos cetónicos ou ás consecuencias metabólicas en cascada das dietas baixas en carbohidratos. Non obstante, os ésteres de cetona (ver máis abaixo) parecen elevar o limiar de convulsións en modelos animais de convulsións provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).

A dieta atkins e cetogénica, as dietas baixas de carbohidratos adoitan considerarse desagradables e poden causar constipación, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, conducir a nefrolitíase, cetoacidosis, causar hiperglucemia e aumentar o colesterol circulante e as concentracións de ácidos graxos libres (Bisschop et al., 2001 ; Kossoff e Hartman, 2012; Kwiterovich et al., 2003; Suzuki et al., 2002). Por estes motivos, a adhesión a longo prazo suscita retos. Os estudos de roedores usan habitualmente unha distribución distinta de macronutrientes (94% kcal, 1% kcal carbohidrato, 5% kcal proteína, Bio-Serv F3666), o que provoca unha robusta cetose. Non obstante, o aumento do contido de proteínas, ata o 10% kcal substancialmente diminúe a cetose e a restrición de proteína 5% kcal confunde os efectos metabólicos e fisiolóxicos confusos. Esta formulación da dieta tamén é a colina esgotada, outra variable que inflúe na susceptibilidade á lesión hepática e ata a cetogénesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios e col., 2013; Schugar et al., 2013). Os efectos do consumo a longo prazo de dietas cetoxénicas en ratos permanecen incompletamente definidos, pero os estudos recentes en ratones revelaron a supervivencia normal ea ausencia de marcadores de feridas nos ratos sobre dietas cetogénicas ao longo da súa vida, aínda que o metabolismo dos aminoácidos, o gasto enerxético e a sinalización de insulina foron marcadamente reprogramados (Douris et al., 2015).

Os mecanismos que aumentan a cetose a través de mecanismos alternativos ás dietas cetogênicas inclúen o uso de precursores do corpo cetónico ingerido. A administración de corpos de cetonas exóxenos pode crear un estado fisiolóxico único que non se atopa na fisioloxía normal, porque a concentración de glicosa e de insulina circulante é relativamente normal, mentres que as células poden aforrar a absorción e utilización da glicosa. Os propios corpos cetónicos teñen vidas medias curtas, e a inxestión ou infusión de sal de ?OHB sódico para conseguir a cetose terapéutica provoca unha carga de sodio desagradable. O R/S-1,3-butanodiol é un dialcohol non tóxico que se oxida facilmente no fígado para producir d/l-?OHB (Desrochers et al., 1992). En distintos contextos experimentais, esta dose administrouse diariamente a ratos ou ratas durante sete semanas, producindo concentracións circulantes de ?OHB de ata 5 mM dentro das 2 h da administración, que é estable durante polo menos 3 h adicionais (D'). Agostino et al., 2013). Supriminouse parcialmente a inxestión de alimentos en roedores dados R / S-1,3-butanediol (Carpenter e Grossman, 1983). Ademais, tres ésteres de cetona (KEs) químicamente distintos, (i) monoéster de R-1,3-butanodiol e d-?OHB (R-3-hidroxibutil R-?OHB); (ii) gliceril-tris-?OHB; e (iii) o diéster de acetoacetato de R,S-1,3-butanodiol, tamén foron amplamente estudados (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al., 1995a; ., 2010b; Kashiwaya et al., XNUMX). Unha vantaxe inherente do primeiro é que se producen 2 moles de d-?OHB fisiolóxico por mol de KE, despois da hidrólise da esterase no intestino ou no fígado. A seguridade, a farmacocinética e a tolerancia foron estudadas máis extensamente en humanos que inxerían R-3-hidroxibutil R-?OHB, a doses de ata 714 mg/kg, producindo concentracións circulantes de d-?OHB de ata 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). En roedores, este EC diminúe a inxestión calórica eo colesterol total de plasma, estimula o tecido adiposo marrón e mellora a resistencia á insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Os descubrimentos recentes indican que durante o exercicio en atletas adestrados, a inxestión de R-3-hidroxibutil R-?OHB diminuíu a glicólise do músculo esquelético e as concentracións de lactato plasmático, aumentou a oxidación intramuscular de triacilglicerol e preservou o contido de glicóxeno muscular, mesmo cando o carbohidrato co-inxerido estimulaba a secreción de insulina. Cox et al., 2016). É necesario un maior desenvolvemento destes resultados intrigantes, porque a mellora no rendemento do exercicio de resistencia estivo predominantemente motivada por unha resposta robusta ao KE en temas 2 / 8. Non obstante, estes resultados soportan estudos clásicos que indican unha preferencia pola oxidación de cetonas sobre outros substratos (GARLAND et al., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Stanley et al., 2003; Valente-Silva et al., 2015) incluíndo durante o exercicio e que os atletas adestrados poden estar máis preparados para utilizar cetonas (Johnson et al., 1969a; Johnson e Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalmente, os mecanismos que poidan soportar o desempeño do exercicio mellorado despois da inxestión calórica igual (distribución diferencial entre macronutrientes) e as taxas de consumo de osíxeno iguais aínda están por determinar.

Perspectiva futura

Unha vez estigmatizado en gran medida como unha vía de desbordamento capaz de acumular emisións tóxicas procedentes da combustión de graxas en estados restrinxidos en carbohidratos (o paradigma "cetotóxico"), observacións recentes apoian a idea de que o metabolismo dos corpos cetónicos cumpre funcións saudables incluso en estados cargados de carbohidratos, abrindo unha "cetohormética". � hipótese. Aínda que os enfoques nutricionais e farmacolóxicos fáciles para manipular o metabolismo das cetonas convérteno nun obxectivo terapéutico atractivo, os experimentos agresivos pero prudentes permanecen tanto nos laboratorios de investigación básica como translacional. As necesidades non satisfeitas xurdiron no ámbito da definición do papel de aproveitar o metabolismo das cetonas na insuficiencia cardíaca, a obesidade, a NAFLD/NASH, a diabetes tipo 2 e o cancro. O alcance e o impacto dos roles de sinalización "non canónicos" dos corpos cetónicos, incluída a regulación dos PTM que probablemente se retroalimenten e adiante nas vías metabólicas e de sinalización, requiren unha exploración máis profunda. Finalmente, a cetoxénese extrahepática podería abrir intrigantes mecanismos de sinalización paracrina e autocrina e oportunidades para influír no cometabolismo dentro do sistema nervioso e dos tumores para acadar fins terapéuticos.

Grazas

Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Notas ao pé

Ncbi.nlm.nih.gov

En conclusión, os corpos cetónicos son creados polo fígado para ser utilizados como fonte de enerxía cando non hai suficiente glicosa dispoñible no corpo humano. A cetoxénese prodúcese cando hai niveis baixos de glicosa no sangue, especialmente despois de que se esgotasen outras reservas de carbohidratos celulares. O propósito do artigo anterior era discutir os papeis multidimensionais dos corpos cetónicos no metabolismo do combustible, a sinalización e a terapéutica. O alcance da nosa información limítase aos problemas de saúde da columna vertebral e quiroprácticos. Para discutir o tema, non dubide en preguntar ao Dr. Jiménez ou en contacto connosco en�915-850-0900 .

Comisariado polo Dr. Alex Jiménez

Referenciado de: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/

Discusión de tema adicional: "Dor de espalda aguda

Dor nas costasÉ unha das causas máis frecuentes de discapacidade e días perdidos no traballo en todo o mundo. A dor nas costas atribúese á segunda razón máis común para as visitas ao médico, só superada en número por infeccións respiratorias superiores. Aproximadamente o 80 por cento da poboación experimentará dor nas costas polo menos unha vez ao longo da súa vida. A columna vertebral é unha estrutura complexa composta por ósos, articulacións, ligamentos e músculos, entre outros tecidos brandos. Lesións e / ou condicións agravadas, como discos herniados, eventualmente pode provocar síntomas de dor nas costas. As lesións por deporte ou por accidente automovilístico adoitan ser a causa máis frecuente de dores nas costas, con todo, ás veces o movemento máis simple pode ter resultados dolorosos. Afortunadamente, opcións de tratamento alternativas, como o coidado quiropráctico, poden axudar a aliviar a dor nas costas mediante o uso de axustes espiñais e manipulacións manuais, mellorando finalmente o alivio da dor.

EXTRA EXTRA | TEMPO IMPORTANTE: Recomendado El Paso, TX Chiropractor

***